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药品注册管理办法2008年11月杜瑞娟主要内容药品注册管理办法药品注册现场核查药学研究的常见问题工艺研究的前提《药品注册管理办法》制定、修订情况：2002年版18章208条2005年版16章211条新版15章177条SFDA第28号令2007年10月1日实施新办法对部分章节框架进行了调整；对临床前研究、临床试验等在其它章节中已有规定的内容予以简化；对质量标准、新药技术转让等另行制定规定。修订要点严格对药品安全的要求，强化全程管理整合资源，明确责任，强化权利制约，体现公开透明提高审评审批标准，鼓励创新，遏制低水平重复强化申请人和监管者的责任和义务，共同维护新药申报程序明确审评审批标准，健全药品注册的推出机制药监部门的职责分工SFDA主管全国药品注册工作，负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批；省级药监局：药品注册申请申报资料的签收、受理、形式审查；研制情况及原始资料的现场核查；部分注册申请的生产现场核查；辖区内药品注册有因核查；组织对注册检验用样品的抽取和检验；药品补充申请的审批和备案；国产药品再注册的审查。药监部门的职责分工省级药检所：对抽取的样品进行检验；对申报的药品标准进行复核；在规定的时限内将检验报告和复核意见报送药审中心和省局，并通知申请人。药品注册申请人药品注册申请人，是指提出药品注册申请并承担相应法律责任的机构。个人不能作为“申请人”，仍维持“机构申请人”的规定。药品注册申请人职责药品注册申请人的职责应对真实性负责申请人应当提供充分可靠的研究数据，证明药品的安全性、有效性和质量可控性，并对全部资料的真实性负责。要按照批准的工艺组织生产申请人获得药品批准证明文件后，应当按照SFDA批准的生产工艺生产。药品注册申请人职责药品注册申请人的职责对临床试验用药的质量责任临床试验用药物应当在符合GMP的车间制备，制备过程应当严格执行GMP的要求。申请人对临床试验用药物的质量负责。对上市药品安全性、有效性和质量可控的责任药品注册申请事项分类新药申请仿制药申请进口药品申请补充申请药品再注册申请新药申请新药定义的变化：2002年以前，指“我国未生产过的药品”。2002年以后，指“未曾在中国境内上市销售的药品”。意义：体现了鼓励创新，提高制药企业的科技含量；减轻了国内生产企业申报药品或临床试验等不必要的负担。新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序化申报。……按照新药申请管理（老办法）新药申请提高简单改剂型技术要求--对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。剂型之间的相互转换，应该是以方便临床用药以及药品质量、稳定性或安全性提高为前提。监测期内的新药，SFDA不批准其他企业生产、改变剂型和进口。仿制药申请仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。药品应当在取得GMP认证证书的车间生产；新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，其样品生产过程应当符合GMP的要求。仿制药申请参比品是仿制药研发的标尺。要依据指导原则选择被防药品“首选已进口原发厂产品；其次可考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原发厂产品”。质量标准特殊点：不低于已上市药品的标准。药品申报流程仿制药报批程序申请人提出申请省局形式审查受理通知书符合规定不予受理通知书不符合规定省局：研制情况、原始资料现场核查；根据工艺、标准进行生产现场核查；抽取连续生产的3批样品；申报资料初审、提出审查意见；（30日）不符合规定审批意见通知件5日内药检所样品检验CDE审评申请人补充资料SFDA审批审批意见通知件不符合规定批准文号符合规定申请人临床试验符合规定需临床试验完成临床试验补充申请-类别《药品注册管理办法》局令第28号（一）SFDA审批的补充申请事项（二）省局审批SFDA备案或SFDA直接备案的进口药品补充申请事项（三）省局备案的补充申请事项《药品注册管理办法》局令第17号（一）SFDA审批的补充申请事项（二）SFDA备案的补充申请事项补充申请-要求补充申请，是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或内容的注册申请。申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应的技术研究工作。补充申请-调整30~36项由省局审批调整为省局备案30.根据国家药品标准或SFDA的要求修改药品说明书31.补充完善国内生产药品说明书安全性内容32.按规定变更国内生产药品包装标签33.变更国内生产药品的包装规格34.改变国内生产药品制剂的原料药产地35.改变国内生产药品外观，但不改变药品标准的36.其他补充申请-调整对于仿制药申请和补充申请，申请人完成临床试验后，省药监管理部门应当组织对临床试验进行现场核查。《药品注册现场核查管理规定》增加临床试验现场核查要求。补充申请小结关注新指导原则和新技术要求，变更研究应遵循各项技术指导原则进行。关注对比研究和关联变更，研究工作总体上按照技术要求最严格的变更类别进行。再注册申请再注册申请，是指药品批准证明文件有效期满后申请人继续生产或者进口该药品的注册申请。凡药品生产企业已提出药品再注册申请并受理的，其药品批准文号在再注册审批期间可以继续使用。化学药品注册分类1未在国内外上市销售的药品2改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂3已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品4改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基/金属元素，但不改变其药理作用的原料药及其制剂5改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂6已有国家药品标准的原料药或者制剂药品标准国家药品标准是指SFDA颁布的《中国药典》、药品注册标准和其他药品标准，其内容包括质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求。药品注册标准的项目及其检验方法的设定，应当符合中国药典的基本要求、SFDA发布的技术指导原则及国家药品标准编写原则。药品注册标准不得低于中国药典的规定。药品批准文号药品批准文号格式：国药准字+1位字母+4位年号+4位顺序号字母分别代表：H-化学药品Z-中药S-生物制品和按药品管理的体外诊断试剂J-进口分包装药品F-药用辅料变更申请的技术分类按变更程度分类:Ⅰ类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响Ⅱ类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响Ⅲ类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响注：辅料的变更至少是Ⅱ类以上，即辅料变更一般认为是影响产品质量的变更。申请表的填报要求使用新药品注册申请表报盘程序（版本号2.0）SFDA网站“软件及表单下载”区下载，核对码为10个数码，提交的书面申请表与电子申请表核对码应一致，电子版本应为RVT格式，从生成的print文件夹拷贝，非save文件夹中的MRT格式。生成的附表或附件的电子版同时拷贝上报；SFDA审批事项一个规格一个表，省局审批或备案事项中属同时申报同一事项的可多规格一表或多品种一表；申请表盖骑缝章，法人代表签字，如非法人代表签字，需有委托书注册申请表常见问题1没有使用最新的填报软件2没有仔细阅读填报说明3纸质申请表的核对码与电子版的不一致4同一申请表多次导入申报系统或同一事项填写多个申请表5附加申请事项漏填（OTC、是否减免临床试验、特殊审批程序等）6一个申请表填多个规格（每一规格应填写一份申请表）7包装规格填写不全8委托研究机构漏填或少填9再次申请时仍填写首次申请注册申请表常见问题10法人代表或授权代表应签字而不是盖章11法人代表或授权代表签字而没有日期12原/辅料来源项：批准证明文件等相关信息填报不全或与申报资料不一致13申请表没有加盖骑缝章14资料上报时，没有审查人签字或盖章及日期15资料上报时，没有填写受理号、原始编号等信息16联系人的电话不准确药品注册现场核查职责分工SFDA：综合监督协调、药品注册重大案件的有因核查和检查国家药品认证管理中心：新药、生物制品生产现场检查国家药品审评中心：对审评中发现的问题有因核查省局：负责研制现场核查、已上市药品改变剂型、改变给药途径的生产现场检查、仿制药和补充申请的生产现场检查药品注册现场核查现场核查程序①制定核查方案，通知被核查单位，告知申请人②组成现场核查组（2人以上/组，组长责任制）③检查组赴现场（与被核查单位召开会议，宣读核查内容、要求、纪律等）④进行核查并形成核查结果（做核查记录，讨论汇总核查情况，形成核查报告）⑤核查结束前，与被核查单位召开会议（宣读核查结果及发现的问题）⑥核查结束后，作出核查通过或不通过的明确结论药品注册现场核查药品注册生产现场检查判定原则通过——生产情况及条件经实地确证，以及对生产过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与核定的/申报的生产工艺相符合的不通过——发现真实性问题或与核定的/申报的生产工艺不相符的药品注册现场核查抽样要求①操作规范②保证抽样的代表性③抽样过程不应影响所抽样品的质量④样品要求：抽取量为全检量的3倍（不分贵重与否），每一倍样品量单独签封药品研究管理5规范GLP《药物非临床研究质量管理规范》goodlaboratorypracticeGCP《药物临床研究质量管理规范》goodclinicalpracticeGMP《药品生产质量管理规范》goodmanufacturingpracticeGSP《药品经营质量管理规范》goodsupplypracticeGAP《中药材生产质量管理规范》goodagriculturalpractice质量研究中的常见问题①质量研究的项目不全面②分析方法的验证不充分③质量标准中的项目、方法及限度的选择或设置不合理④分析用样品无代表性⑤不注意对数据的积累⑥未对标准的制定提供充分的依据。稳定性研究中的常见问题①质量考察的项目不全面②分析方法未经充分验证③未设计合适的试验全面考察了解新药对各种影响因素的稳定性④加速与长期留样考察用样品无代表性（批量、工艺、包装等）⑤没有围绕研究的目的开展研究，不能指导药品的合理使用（贮存、拆封等）工艺研究申报前应进行充分研究小试：研究应系统、深入，全面了解影响产品质量的关键工艺环节、形成初步完整的工艺；中试：研究如何在模拟的工业化条件下实施小试工艺（各单元操作的控制点与参数范围）；工艺验证：在生产规模上考察大生产的重现性与可行性关于工艺验证进行工艺验证的前提：①空调系统正常运行至少一周，监测数据合格。（含悬浮粒子、沉降菌、操作间压差、温湿度、换气次数等）②纯化水系统正常运行至少一周，各用水点理化、微生物限度指标监测数据合格③本工艺验证所需要的设备IQ、OQ、PQ均已经完成④本工艺验证所需要使用的设备、操作间等均已经进行彻底清场关于工艺验证进行工艺验证的前提：⑤所有使用的制剂原辅料、内包装材料均按照规定标准进行检验并符合⑥直接与物料接触的如干燥用空气、压缩空气等，监测合格⑦半成品、成品检验分析方法已经通过验证⑧相关SOP、BPR已经起草、审核，并获得批准，且操作人员已经进行培训，并考试合格。备注：以上条件必须全部达到，方可进行本次工艺验证。谢谢！欢迎各位提出宝贵意见！
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本文标题：药品注册管理办法培训-省药学会
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