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第十章质量控制与质量保证上海市食品药品监督管理局认证审评中心GMP部2011年7月1本章包含的各小节第一节质量控制实验室管理第二节物料与产品放行第三节持续稳定性考察第四节变更控制第五节偏差控制第六节纠正措施与预防措施第七节供应商的评估和批准第八节产品质量回顾分析第九节投诉与不良反应报告《质量控制与质量保证》主要内容企业应建立严密的质量控制实验室管理系统,确保检测数据的真实客观、准确可靠和可追溯物料和产品的放行应确保上市产品符合药品注册和GMP要求企业应对上市产品进行持续稳定性考察,监控其质量企业应对变更进行评估任何偏差都应得到恰当处理企业应建立纠正措施和预防措施系统,持续改进产品和工艺企业应对供应商进行评估和批准,确保物料的稳定供应企业应定期进行产品质量回顾分析应对上市后产品的质量投诉和不良反应进行处理和收集《质量控制与质量保证》修订内容物料与产品放行持续稳定性考察变更控制偏差控制纠正措施与预防措施产品质量回顾分析细化内容质量控制实验室管理供应商的评估和批准投诉与不良反应报告新增内容质量控制部分第一节质量控制实验室管理66可能性严重性风险要素77风险及可检测性的相关性风险=可能性X严重性R=PXS低可检测性高风险高可检测性低风险质量控制实验室管理主要内容质量控制实验室应配备适当的人员、设施、设备、工具书和标准物质质量控制实验室应有相应的文件(包括记录)取样应科学、合理,样品应有代表性检验操作应规范,检验记录应有可追溯性,检验结果超标应调查应有物料和产品的留样应对检验相关的物品规范管理人、机、料、法、环重点条款第二百一十九条质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历,并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。明确了检验人员的最低学历强调了要经过实践培训并通过考核9重点条款第二百二十一条质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则,并符合下列要求:……(三)宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据(如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据)趋势分析是良好的质量管理工具,便于评价或发现问题,企业应学会使用工艺性能的评价应用Cpk,而不是趋势分析10重点条款第二百二十二条取样应当至少符合以下要求:(一)质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查;(二)应当按照经批准的操作规程取样,操作规程应当详细规定:1.经授权的取样人;2.取样方法;3.所用器具;4.样品量;5.分样的方法;6.存放样品容器的类型和状态;7.取样后剩余部分及样品的处置和标识;11重点条款8.取样注意事项,包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施,尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项;9.贮存条件;10.取样器具的清洁方法和贮存要求。(三)取样方法应当科学、合理,以保证样品的代表性;(四)留样应当能够代表被取样批次的产品或物料,也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节(如生产的开始或结束);(五)样品的容器应当贴有标签,注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息;(六)样品应当按照规定的贮存要求保存。12重点条款每一种物料、产品都要有详细的取样的操作规程操作规程应细化,不能笼统应确保样品的代表性物料生产过程中的产品•应考虑质量风险用于鉴别的样品不能混样建议参考WHO的“取样操作——药品及相关材料的取样”13重点条款第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求:(一)企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验;(二)符合下列情形之一的,应当对检验方法进行验证:1.采用新的检验方法;2.检验方法需变更的;3.采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法;4.法规规定的其他需要验证的检验方法。(三)对不需要进行验证的检验方法,企业应当对检验方法进行确认,以确保检验数据准确、可靠;14重点条款外企应注意自查现行的成品检验方法是否与注册批准的方法一致所有的检验方法必须经过验证或确认检验方法的验证应参照中国药典附录“法规规定的其他需要验证的检验方法”是指微生物限度和无菌检查15重点条款第二百二十三条(四)检验应当有书面操作规程,规定所用方法、仪器和设备,检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法一致;检验操作规程应具体,明确每个检验方法适用哪些样品完全照抄药典附录的检验操作规程是不正确的做法,如:微生物限度和无菌检查的检验操作规程完全抄录药典附录中相应的全部内容,对一个具体的物料或产品而言,不明确样品检验量、样品处理方式和适用的检验方法(如直接接种法或薄膜过滤法)16重点条款第二百二十三条(六)检验记录应当至少包括以下内容:……7.检验结果,包括观察情况、计算和图谱或曲线图,以及依据的检验报告编号;检验记录内容应完整,具有可追溯性如有项目是委托检验或供应商检验、企业自己不检的,则直接引用他人的检验结果应标明出处(检验报告编号)17重点条款第二百二十四条质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查,并有相应的记录。检验结果超标检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情形超标的检验结果不一定意味着样品检验不合格检验结果超标调查的操作规程应有调查的流程图调查流程不应有“死循环”,如无限制的复验18重点条款第二百二十五条企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。明确了留样的目的没有重点留样的说法19重点条款第二百二十五条留样应当至少符合以下要求:(三)成品的留样:1.每批药品均应当有留样;如果一批药品分成数次进行包装,则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品;3.每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检(无菌检查和热原检查等除外)4.如果不影响留样的包装完整性,保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察,如有异常,应当进行彻底调查并采取相应的处理措施;7.如企业终止药品生产或关闭的,应当将留样转交受权单位保存,并告知当地药品监督管理部门,以便在必要时可随时取得留样。20重点条款明确了成品留样的要求分次包装的产品,每次保留一件最小市售包装的成品,确保留样有代表性明确了留样观察的要求对终止生产或关闭的企业,明确了留样的存放地点,目的是为了确保上市产品的质量21重点条款(四)物料的留样:1.……与药品直接接触的包装材料(如输液瓶),如成品已有留样,可不必单独留样;2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要;3.除稳定性较差的原辅料外,用于制剂生产的原辅料(不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水)和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短,则留样时间可相应缩短;明确了不同物料的留样要求中药材和中药饮片的留样量可参照第2款22重点条款第二百二十七条标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求:(三)企业如需自制工作标准品或对照品,应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程,每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化,并确定有效期,还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录。考虑到市场供应问题,明确了自制工作标准品或对照品的的管理要求企业应对自制工作标准品或对照品严格管理,确保检验数据准确标化时应考虑不同仪器、不同操作人员的因素23第二节物料与产品放行24质量控制部分重点条款第二百二十九条物料的放行应当至少符合以下要求:(一)物料的质量评价内容应当至少包括生产商的检验报告、物料包装完整性和密封性的检查情况和检验结果;(二)物料的质量评价应当有明确的结论,如批准放行、不合格或其他决定;(三)物料应当由指定人员签名批准放行。物料的检验结果仅是质量评价的内容之一,仅有企业自己的检验结果不能放行物料指定人员可以不同质量受权人25重点条款第二百三十条产品的放行应当至少符合以下要求:(一)在批准放行前,应当对每批药品进行质量评价,保证药品及其生产应当符合注册和本规范要求,并确认以下各项内容:1.主要生产工艺和检验方法经过验证;2.已完成所有必需的检查、检验,并综合考虑实际生产条件和生产记录;3.所有必需的生产和质量控制均已完成并经相关主管人员签名;4.变更已按照相关规程处理完毕,需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准;5.对变更或偏差已完成所有必要的取样、检查、检验和审核;26重点条款6.所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明,或者已经过彻底调查和适当处理;如偏差还涉及其他批次产品,应当一并处理。(二)药品的质量评价应当有明确的结论,如批准放行、不合格或其他决定;(三)每批药品均应当由质量受权人签名批准放行;(四)疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品放行前还应当取得批签发合格证明。产品放行的首要原则是药品及其生产符合注册和GMP要求通过放行审核确保批记录内容完整、产品质量持续稳定、符合预定用途272828实施GMP的目的确保持续稳定地生产出合格的药品适用于预定用途符合注册批准要求和质量标准最大限度减少药品生产过程中的风险污染交叉污染混淆和差错第三节持续稳定性考察29质量控制部分重点条款第二百三十一条持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量,以发现药品与生产相关的稳定性问题(如杂质含量或溶出度特性的变化),并确定药品能够在标示的贮存条件下,符合质量标准的各项要求。持续稳定性考察是2010版GMP的亮点之一目的是监控上市后产品的质量,是企业主动发现产品质量问题的手段之一条款中例举的稳定性问题都与产品的安全性和有效性相关持续稳定性考察可参考ICH的Q1A-Q1F30重点条款第二百三十四条持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期,考察方案应当至少包括以下内容:(一)每种规格、每个生产批量药品的考察批次数;(二)相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法,可考虑采用稳定性考察专属的检验方法;(三)检验方法依据;(四)合格标准;(五)容器密封系统的描述;(六)试验间隔时间(测试时间点);(七)贮存条件(应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件);(八)检验项目,如检验项目少于成品质量标准所包含的项目,应当说明理由。31重点条款每次考察都要有方案,不能以SOP替代考察方案考察方案应尽可能考虑周全同品种不同规格、不同生产批量应分别考察每个产品的考察方案应考虑产品本身的特性和质量风险稳定性考察专属的检验方法可以不同于成品的检验方法不同的容器密封系统对产品的稳定性影响不同考察方案应经过批准32重点条款第二百三十八条应当对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。对任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势,企业都应当考虑是否可能对已上市药品造成影响,必要时应当实施召回,调查结果以及采取的措施应当报告当地药品监督管理部门。考察过程中,对每次检验的结果应及时进行趋势分析,以便必要时及时采取措施,避免患者和企业承担更大的风险33第四节变更控制34质量保证部分重点条款第二百四十条企业应当建立变更控制系统,对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。明确了变更控制的范围明确了有些变更必须得到药监部门批准方可实施变更控制应由质量管理部门指定专人负责35重点条款第二百四十二条变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类(如主要、次要变更)。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。明确了变更评估的目的可根据质量风险大小对变更分类管理评估应有科学依据36重
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