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第四章酰化技术本章教学设计工作任务通过本章的学习及本课程实训，完成以下三个方面的工作任务：1.围绕典型产品的生产过程,完成以羧酸、羧酸酯为酰化剂制备酰胺类产品；2.围绕典型药品生产过程，完成以酸酐、酰氯为酰化剂生产酰胺类产品；3.围绕典型药物的生产过程,完成用羧酸法、酯交换法、酸酐法、酰氯法生产酯类产品。学习目标1.掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化、酯化中的应用；2.掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰化剂、反应条件的方法；3.掌握生产中操作及注意事项；4.掌握Friedel-Crafts酰化反应的基本原理、影响因素以及在药物合成中的应用，在生产中的应用及注意事项；5.理解Hoesch反应、Gattermann反应、Vilsmeier反应的用途、适用条件及在药物合成中的应用；6.掌握活性亚甲基化合物α位C-酰化的原理、使用条件及在药物合成中的应用；7.了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用学时安排课堂教学10学时现场教学6学时实训项目项目一：对氯苯甲酰苯甲酸的制备项目二：扑热息痛的制备项目三：草酸二乙酯的制备学习目标掌握羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化中的应用；掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰化剂、反应条件的方法。掌握生产中操作及注意事项了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用第四章酰化技术第一节概述一、酰化反应1．概念酰化反应：是指有机物分子中与氧、氮、碳、硫等原子相连的氢被酰基取代的反应。酰基是指从含氧的有机酸、无机酸或磺酸等分子中脱去羟基后所剩余的基团。2．反应通式RCZOSHRCSOHZ（式中RCOZ为酰化剂，Z代表X，OCOR，OH，ORˊ,NHR″等；SH为被酰化物，S代表RˊO、R″NH、Ar等。）OH，ORˊ,NHR″等；SH为被酰化物，S代表R二、常用酰化剂及其活性★1．常用酰化剂：羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯等酰化剂的活性规律：当酰化剂（RCOZ）中R基相同时，其酰化能力随Z—的离去能力增大而增加（即酰化剂的酰化能力随离去基团的稳定性增加而增大）★常用酰化试剂的酰化能力强弱顺序：酰氯酸酐羧酸酯羧酸酰胺三、酰化反应在化学制药中的应用永久性酰化制备含有某些官能团的药物保护性酰化第二节N-酰化常用酰化剂：羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂、酸酐酰化剂和酰氯酰化剂一、羧酸酰化剂1.反应过程RCNR'R''ORCLONR'R''RCLOR'R''NHHHL_★2.适用对象羧酸是弱的酰化试剂，一般适用于酰化活性较强的胺类。3.反应条件及催化剂（1）反应条件酸过量为了加速反应，并使反应向生成酰胺的方向移动，必须使反应物之一过量，通常是酸过量。脱水可用以下方法脱水高温熔融脱水酰化法适用于稳定铵盐的脱水，例如苯甲酸和苯胺加热到225℃进行脱水，可制得N-苯甲酰苯胺。反应精馏脱水法主要用于乙酸与芳胺的N-酰化，例如，将乙酸和苯胺加热至沸腾，用蒸馏法先蒸出含水乙酸，然后减压蒸出多余的乙酸，即可得N-乙酰苯胺。溶剂共沸脱水法主要用于甲酸（沸点100.8℃）与芳胺的N-酰化反应。（以上方法大多在较高温度下进行，因此，不适合热敏性酸或胺）（2）催化剂强酸作催化剂适用于活性较强的胺类的酰化缩合剂作催化剂适用于活性弱的胺类、热敏性的酸或胺类常用的此类缩合剂有★DCC（Dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺）DIC（DiisopropylCarbodiimide,二异丙基碳二亚胺）等。DCC是一个良好的脱水剂，以DCC作脱水剂用羧酸直接酰化，条件温和，收率高，在复杂结构的酰胺、半合成抗生素及多肽的合成中有较多的应用。CH2OCONHCH2COOHHOCH2CHCOOC2H5NH2DCC/HTFHOCH2CHCOOC2H5NHCOCH2NHCOOCH2(83%)r.t.H(27)NHPh3CNHPh3CCHCOOH(67%)DCCNSCH3CH3COOCH2PhNSCH3CH3COOCH2PhONSCONHCH3CH3COOHONSNH2MeMeCOOHORCOOHDCCr.t.R二、羧酸酯酰化剂反应过程R'ORCONHR''RCOONH2R''R'碱RCOR'ONH2R''RCOR'OHNHR''RCOR'OR''NH2H1．反应物活性（1）对于羧酸酯（RCOORˊ）位阻若酰基中R空间位阻大，则活性小电性有吸电子取代基则活性高，易酰化。离去基团的稳定性离去基团越稳定，则活性越高（2）对于胺类胺的碱性碱性越强，活性越高，空间位阻空间位阻越小，活性越高（3）羧酸二酯与二胺类化合物，如果反应后能得到稳定的六元环，则反应易发生。如哌拉西林等青霉素药物中间体乙基-2，3-哌嗪二酮（6）催眠药苯巴比妥（Phenobarbital,7）等的合成。C2H5NHCH2CH2NH2NHNOOC2H5(COOC2H5)2EtOH50C2H5OH2(6)C(COOC2H5)2C2H5PhCONH2H2NEtONa1)2)HClCC2H5PhCNNCOOOHH(7)2．催化剂（1）强碱作催化剂由于酯的活性较弱因此在反应中常用碱作为催化剂脱掉质子，以增加胺的亲核性。用的碱性催化剂有醇钠或更强的碱，如NaNH2、n-BuLi、LiAlH4、Na等（2）反应物胺作催化剂过量的反应物胺也可起催化作用。（3）催化剂的选择与反应物的活性有关反应物活性越高，则可选用较弱的碱催化；反之，则需用较强的碱催化。（4）在此类酰化反应中还可加入BBr3来提高酰化的收率。CH3COCH2COOC2H5PhCH2NH2EtONa/EtOH0CH3COCH2CONHCH2PhNSOOOHCOOCH3CH3NH2N140,2h(8)NSOOOHCONHCH3N二甲苯COOC2H5COOC2H5NH2ClNa120CONHCONHClCl3．活性酯制备活性酯时主要考虑增加酯分子中离去基团的稳定性，以促使其离去CH3COOCCH3CH2OCCH3CH2(9)PhCH2COOCNHRNROCNHRNR(10)RCOOO2NNO2O2NNO2O(11)★4.生产实例（头孢噻肟酸的合成）NSH2NCCONOCH3SSN+SOH2NCOOHCH2OCOCH3CH3COCH3/H2OEt3NNSH2NCCONOCH3NSOCOOHCH2OCOCH3H将７—ACA、水、丙酮加入反应体系中，降温，加入三乙胺、活性酯，反应至７－ACA基本消失后，加有机酸酸，有头孢噻肟酸沉淀生成。操作注意事项(1)水和丙酮的配比(2)三乙胺用量及滴加速度(3)活性酯质量(4)终点检测(5)有机酸的种类及用量(6)温度控制流程框图学习目标掌握酸酐酰化剂、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化中的应用；掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰化剂、反应条件的方法。掌握生产中操作及注意事项了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用第二节N-酰化三、酸酐酰化剂1.反应过程(RCO)2OR'R''H(ArNH2)酸或碱RCONR'R''(RCONHAr)RCOOH★2.反应条件与催化剂酸酐用量一般略高于理论量的5~10%（不可逆），最常用的酸酐是乙酸酐，通常在20~90℃降温酯化终点检测结晶过滤产品（头孢噻肟酸）7－ACA水丙酮三乙胺活性酯有机酸注：TLC检测终点可顺利进行反应（活性高）溶剂不另加溶剂被酰化的胺和酰化产物熔点不太高时非水惰性有机溶剂被酰化的胺和酰化产物熔点较高时水被酰化的胺和酰化产物易溶于水（乙酰化速度比乙酸酐的水解速度快）★3.应用脂肪族酸酐主要用于较难酰化的胺类（酸酐酰化能力强）CH3CH2NHCH2CH2H2SO4CH3CH2NCH2CH2COCH3Ac2O环状的酸酐为酰化剂时，制得二酰亚胺类化合物(高温)CCOOOPhCH2CHCOOHNH2Tol,2hNCHCOOHCH2PhCCOO(95%)4.混合酸酐★特点反应活性更强应用范围更广位阻大或离去基团离去能力强制备混合酸酐由某些位阻大的羧酸与一些试剂作用制得★5.生产实例（１）头孢拉定的生产头孢拉定的合成是以双氢苯甘氨酸(DHPC）为原料，成盐后经两次缩合制成混酐，再与7-ADCA进行酰化反应，而后经水解、中和、结晶和精制等过程制得的。反应过程(２）对硝基―α―乙酰氨基苯乙酮（氯霉素中间体）的制备反应过程CCH2O2NONH2·HCl+CH3COONa+(CH3CO)2OCCH2O2NONHCOCH3+2CH3COOH+NaCl操作过程向乙酰化反应罐中加入母液加入乙酸酐，搅拌均匀后，先慢后快地加入38%～40%的乙酸钠溶液。反应，测定反应终点终点到达后，冷却析出晶体，过滤、洗涤甩干称重交缩合岗位滤液回收乙酸钠终点测定取少量反应液，过滤，往滤液中加入碳酸氢钠溶液中和至碱性，在40℃左右加热后放置15min，滤液澄清不显红色示终点到达，若滤液显红色或混浊，应适当补加乙酸酐和乙酸钠溶液，继续反应。★反应条件及影响因素PH值PH过低，在酸的影响下反应物会进一步环合，PH过高，不仅游离的氨基酮会发生双分子缩合，而且乙酰化物也会发生双分子缩合。加料次序和加乙酸钠的速度四、酰氯酰化剂酰氯性质活泼，很容易与胺反应生成酰胺反应为不可逆）反应过程RCOClR'NH2(ArNH2)RCONHR'(RCONHAr)HCl1．反应条件（1）加入碱性试剂以中和生成的氯化氢（防止氯化氢与胺反应成铵盐）中和生成的氯化氢可采用三种形式使用过量的胺反应加入有机碱（同时起到催化作用）加入无机碱（2）反应采用的溶剂常常根据所用的酰化试剂而定对于高级的脂肪酰氯由于其亲水性差，而且容易分解，应在无水有机溶剂如氯仿、乙酸、苯、甲苯、乙醚、二氯乙烷以及吡啶等中进行。吡啶既可做溶剂，又可中和氯化氢，还能促进反应，但由于其毒性大，在工业上应尽量避免使用。对于乙酰氯等低级的脂肪酰氯由于其反应速度快，反应可以在水中进行。为了减少酰氯水解的副反应，常在滴加酰氯的同时，不断滴加氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液或固体碳酸钠，始终控制反应体系的pH值在7～8左右对于芳酰氯芳酰氯的活性比低级的脂肪酰氯稍差，反应温度需要高一些，但一般不易水解，可以在强碱性水介质中进行反应。★2．应用活性低的氨基的酰化位阻大的胺以及热敏性物质的酰化3．生产实例在干燥的反应器中加入DMA、羟基－EPCP，溶解后冷却，向其中加入7－ATCA的DMA溶液，反应得头孢哌酮酸。向上述反应液中加入碳酸氢钠，缓慢升温反应。加盐酸调PH值，结晶得头孢哌酮钠。★4．生产操作控制方案进料流量控制方案反应温度与夹套温度串接控制方案反应物AFRCFRC反应物B反应温度与冷却剂流量串接控制方案改变冷却剂控制温度方案TRC冷却剂FRC物料冷却剂TRCTRC冷却剂物料冷却剂学习目标掌握Friedel-Crafts酰化反应的基本原理、影响因素以及在药物合成中的应用；理解Hoesch反应、Gattermann反应、Vilsmeier反应的用途、适用条件及在药物合成中的应用；掌握活性亚甲基化合物α位C-酰化的原理、使用条件及在药物合成中的应用。掌握主要反应在生产中的应用及注意事项一、芳烃的碳酰化1.Friedel-Crafts酰化反应（１）基本原理★Friedel-Crafts酰化反应在三氯化铝或其他Lewis酸（或质子酸）催化下，酰化剂与芳烃发生芳环上的亲电取代，生成芳酮的反应。(RCO)2OAlCl3RCOClRCOOAlCl2RCOClAlCl3RCOAlCl4RCOAlCl4RCOAlCl4AlCl4CORAlCl3HClCORHTRC冷却剂物料冷却剂★注意事项①反应生成的酮和AlCl3以络合物的形式存在，AlCl3必须过量。酸酐酰化剂常用反应物摩尔数2倍以上的AlCl3催化；酰氯酰化剂常用反应物摩尔数1倍以上的AlCl3催化。②反应结束后，产物需经稀酸处理溶解铝盐，才能得到游离的酮。★（２）主要影响因素催化剂常用的催化剂为AlCl3、BF3、SnCl4、ZnCl2等Lewis酸以及液体HF、多聚磷酸、H2SO4、H
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