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谢沐风上海市食品药品检验所xiemufeng@sina.com——对仿制药研发“两座大山”的深入解析（溶出度部分）请大家将手机调至“振动”档！(包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等)谢谢您的配合！工作简历★1998年~至今在本所化药室工作经历了“1998年~2002年强仿期”和“2003~2006仿制药疯狂期”具有丰富的一线工作经验，深谙行业现状！★2003年8月~2004年2月赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当于我国中检所化药室）进修，其时恰逢该国《药品品质再评价工程》如火如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习了溶出度理念与技术。同时，还翻阅了大量日本仿制药与创新药申报资料，掌握了技术审评要点与评价指标。★回国后撰写发表了多篇溶出度与有关物质文章，引起业内瞩目与同仁共鸣。★2009年伊始、在国内知名药学网站——丁香园“药物制剂版”创立“溶出度研究”子版。★作为专家参与了“全国评价性抽验工作”，指导各省级药检所开展“如何采用体外多条溶出曲线评价口服固体制剂内在品质”。学以致用、结果喜人！★作为专家参与了药审中心与国家发改委价格司药品价格处关于“如何制订评价药品内在品质技术指标”工作……本人体会●工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放矢地去攻读，多查文献、多领会，日积月累、潜移默化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！●思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因循守旧。●研发人员的思路与方向极为重要。大量的交流令我深感：由于方向性错误、固有概念性错误、固有思维的局限，导致许多人力、物力、财力与时间的浪费！十分高兴有这样一个机会——与在座的各位同仁进行交流、研讨！寄望大家在这半天时间里，多思考、多提问！我们已经走得太远，以至于忘记了为什么而出发。——黎巴嫩著名诗人纪伯伦（1883～1931）工作感悟目前国内用药现状★某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床疗效相距甚远、价格也相差悬殊！★为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的不同批号，病人服用后也会有不同疗效？★大量低水平的仿制药存在，恶性、低价竞争！国产制剂（包括固体制剂）出路何在？★液体制剂的滥用！不远将来、势必会回归正途——固体制剂为主！对固体制剂的关注点与着眼点：★疗效才是硬道理★★即生物利用度★！客观看待安全性！对质量标准中各项指标的深入剖析☆含量（均匀度）没有任何技术含量。深入讲述制剂生产过程——仅是将一物件使成均匀状后按照一定规格制作而已。阐述含量与生物利用度几近无关的根据所在。一定牢固树立“吃药不是吃含量、而是吃生物利用度”的科学理念！对质量标准中各项指标的深入剖析☆有关物质与毒副作用的关系能够建立起准确测定杂质的检验方法固然重要，但与主药在体内吸收的重要性相比就显得无足轻重了。因为如果主药尚无有效吸收、主体吸收，即便有1~2%杂质存在也无关痛痒了！除非一些明确的、毒性较强的杂质。毒副作用的引起往往由低劣辅料所致！只有溶出度/释放度才是☆这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！☆该测定已成为“剖析”和“肢解”原研固体制剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”。“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！溶出度核心理念★多条溶出曲线是——口服固体制剂的“指纹图谱”！★“多条溶出/释放曲线的测定”(1)可用于评价不同来源同一制剂内在品质差距，从而为彼此间临床疗效差距提供佐证，国家评价性抽验就采用了该理念（效仿日本作法）。(2)可用于固体制剂药物研发与质量评价。(3)可用于生物等效性试验的前期预测。(4)可用于各类变更的评价。(5)可用于与口服固体制剂内在品质相关的所有环节。A药厂/原研制剂疗效差B药厂/仿制制剂疗效好制药行业作为高科技行业的体现在哪里？两者为什么会有差异?两者血药浓度为什么不一致?仿制药研发的瓶颈在哪里？药品疗效的优劣主要表现在——一个高品质药品（如原研制剂），患有该疾病的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有效性广。一个低品质药品（如仿制制剂），可能只会对患有该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、年老体弱者），即有效性低。体外溶出度试验体内消化道固体制剂固体制剂生物利用度与体外溶出度试验的相关性，这一点已被人们所知！疗效的优劣体内生物利用度的差异体外溶出曲线的不同制剂的优劣关键、核心如何将原料制成（固体）制剂即如何科学、有效地进行制剂工艺/处方/辅料的筛选主要评价：溶出度试验溶出度试验的重要意义消化道Tablet头部到达作用部位心脏崩解溶液溶出进入血液循环☻环境（用pH值表达）☻蠕动强度（虽年龄增长、减弱）人体消化道中最为关键的两个参数人体内消化道各器官的变化范围消化道各器官变化范围胃pH1.2-7.6表面张力(dyne/cm2)35-50胃液体积(ml)5-200十二指肠pH3.1-6.7收缩压(mmHg)3-30小肠pH5.2-6.0胆汁酸(mM)0-17液体流速(ml/min)0-2胃酸随年龄变化统计表（日本学者2001年发表的统计数据）02040608010203040506070年龄胃酸缺乏者的比例(%)19841989-19941995-1999从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。优质药品，可在任何体内环境下（即pH值的宽范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。如果某制剂，仅在pH1.2条件下体外溶出较好，在pH6.8条件下体外溶出较差，结果也许只能保证对于胃酸正常的患者吸收良好，而对胃酸缺乏的患者可能就会很差了。溶出度试验装置/转速与消化道蠕动的关系一个优质药品，在采用一定的装置与转速条件下（通常认为桨板法/50转最接近中老人人群），应在pH值的宽范围内（即多种溶出介质中）尽可能均有一定溶出与释放，这样就可保证该药品用于人体时，可在各种体内环境下，对任何体质患者均有一定疗效！溶出度试验中的“转速”与生物利用度的相关性桨板法100转桨板法50转0500100015000246810Time(h)Conc(ng/ml)020406080100024681012Time(h)%dissolvedA药厂产品B药厂产品020406080100024681012Time(h)%dissolved身体机能良好者体内02004006008000246810Time(h)Conc.(ng/ml)身体机能虚弱者体内相关相关100转0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB50转0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time(h)Concentration(ug/ml)CapsuleACapsuleB具体实例：两吲哚美辛胶囊溶出度与生物利用度的相关性不相关在身体机能虚弱者体内02461000246中年妇女0.6A药厂产品B药厂产品05002460.20.400246Time(h)老年患者02460246年轻小伙不同制剂的溶出度试验曲线与不同患者体内生物利用度的关系——引申至转速比较溶出度试验不同患者体内生物利用度桨板法、50转桨板法、75转桨板法、100转彼此间就不相关了！由此可见，溶出度（释放度）研究一定要全面、即多pH值溶出曲线的测定。机械参数的选择一定要具有区分力。如设定得宽松（如桨板法/100转、加高浓度表面活性剂、甚至有机溶剂），则于体内的评价可能就会失去意义，建立不起体内外相关性，也无法评价生物等效性了！对于仿制药、为提高生物等效性试验的成功率、如何确定体外溶出度试验条件与参数呢？如无原研缓控释制剂、不建议自行开发！且该原研品最好为ICH组织内国家出品。至关重要溶出度/释放度应用（一）：对于仿制药的研发●如何提高BE试验成功率？不可能试验一个处方、进行一次生物等效性试验！●体内外相关性理解(Ⅰ)：体外一致→体内多数一致、BE试验成功率高！何谓“体外一致”？均能够具有相似的溶出曲线生物等效大多数药物生物不等效体外溶出度试验，在各种溶出介质中，在严格的溶出度条件下（低转速）生物等效性试验这样就大大提高了生物等效性(BE)试验的成功率！但并不能替代BE试验！生物利用度体外多条溶出曲线处方/辅料/制剂工艺原研药生物利用度体外多条溶出曲线处方/辅料/制剂工艺仿制药相同相同不同90%企业界的使命仿制药研发的必由之路→“殊途同归”仿制药研发的“瓶颈”——即工艺放大!!!具体到：●首先测定原研品的多条溶出曲线●仿制药研发进程：小试→中试→放大以上每一步骤样品的多条曲线均应与原研品一致，直至放大生产到一定规模、连续三批（每批10万片或今后最大生产规模的1/10），即宣告“仿制成功”！pH=1.0pH=4.0pH=7.00204060801000204060801000204060801000204060Time(min)0.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80246Time(h)AB溶出曲线体内血药浓度ABAB☻日本仿制药申报要求，体外至少四条溶出曲线与原研制剂一致，方可申报。并根据药物特性，如BE试验需分别进行“进食”和“禁食”两种状态，则体外溶出研究还需针对性进行加消化酶溶出介质中的比对试验。☻世界卫生组织、美国与欧盟要求皆雷同日本。☻我国新药审评中心2010年9月发布了“关于仿制药通用技术文件（简称:CTD）申报资料提交要求征求意见的通知”，其中明确规定“需进行多溶出介质中的比对研究”！（对不起！正是……）各国对仿制药申报要求☻《仿制药药学研究主要信息汇总表》中写到：需提供自研产品与已上市对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如：(1)口服固体制剂溶出度：样品批号、对照药品批号和生产厂；溶出条件，取样点；说明自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子比较方式。(2)有关物质：样品批号、对照药品批号和生产厂；测定及计算方法；比较结果。国家新药审评中心2011年4月12日最新发布☻体外不一致→体内多数不一致、BE试验成功率低！《日本药品品质再评价工程》就是充分利用了该点。再评价时，由于无法再进行大量“BE试验”，故只好采用体外溶出曲线比对方法。给予仿制药厂一定时间、更改处方与工艺，使多条溶出曲线与原研品一致！体内外相关性的最新理解(Ⅱ)pH7溶出度pH10204060801000204060..0204060801000204060Time(min)02460510152025Time(h)02460510152025胃酸正常患者预测体内血药浓度实测体内血药浓度胃酸缺乏患者不同厂家生产的甲硝唑片体外溶出度与体内学药浓度的相关性A药厂产品B药厂产品01234567010203040Time(h)01234567010203040Time(h)年轻人老年人pH1.2两不同药厂生产的地西泮片体外溶出度试验与体内血药浓度的相关性020406080010%dissolvedpH4.60204060Time(min)AB胃酸缺乏者胃酸正常者0501001502002503003500246Time(min)Concentration(ng/ml)0246Time(min)Time(min)AB我国从2008年起开始实施“国家评价性抽验”●背景按目前质量标准检验几乎皆合格，而临床疗效差异显著。力争通过“探索性研究”，找到某种体外检测指标上的差距，从而为临床疗效差距提供佐证！●结果难溶性药物口服固体制剂与缓控释制剂，体外多条溶出曲线与原研品皆一致的几乎没有，相当一部分品种多条溶出曲线皆相差甚远！建立起体内外相关性！也可作为质
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