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佟宝光一、注册生产现场检查与GMP检查的区别及关系二、检查过程中应重点关注的三个基本要求三、检查要点中企业可能存在的问题四、现场抽样注意事项五、技术转移GMP检查注册生产现场检查目的:降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险检查理念:基于体系、基于风险检查方法:检查动态生产的某一个工序目的:确认药品批量生产过程是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程检查理念:真实性、一致性、可行性检查方法:检查动态生产的全部工序药品注册管理办法第六十三条:样品应当在取得GMP证书的车间生产;新开办生产企业、新建车间或新增生产剂型的,其样品生产过程应当符合GMP的要求1、真实性:检查的底线是企业的文件、记录、设备、物料必须是真实的,建立在虚假基础上的检查没有任何意义2、一致性:现场检查的生产工艺与注册管理部门核定的生产工艺应完全一致,无论这个生产工艺是否存在缺陷或不足都应保持一致3、可行性:按照批准的生产工艺以企业现有的生产设施设备能够生产出合格的产品重点关注操作人员的真实性:某企业非车间生产人员进行操作,以研发人员代替,药品批量生产过程应由生产车间员工完成,研发人员可以进行技术指导但不能实操检查方法:检查现场操作人员的培训记录、体检记录及工厂员工花名册等重点关注设备的可行性、一致性:A:某企业配液罐容量远大于产品实际料液体积,搅拌桨在液面的上方B:某企业生产车间采用中试设备生产商业批量产品(是否可行,具体情况应及时上报中心)C:现场生产设备的名称及型号是否与上报的一致,应排除由于设备的变更带来生产工艺及产品质量发生变化的风险(例如中药提取设备的变更造成相对密度、出膏率的变化)重点关注样品的真实性、物料的一致性:A:某企业仓库工艺验证三批样品,外围包装盒是真实的样品,内圈摆放的竟然是空盒B:某企业仓库工艺验证三批注射液样品装的是水检查方法:如有必要,仓库现场抽取样品并现场监督QC检验确认重点关注样品的真实性、物料的一致性:C:生产用原辅料是否与注册申报的一致(需要检查组逐一核对),原辅料的名称必须一致,供应商可以不同但应按照有关要求完成变更程序某企业申报的阴道泡腾片中申报处方辅料为枸橼酸,但实际生产规程中采用无水枸橼酸(按申报处方的辅料无法生产出合格产品),属于处方物料不一致重点关注工艺的真实性、一致性、可行性:A:真实性主要指工艺验证、清洁验证等报告的真实性,参见GMP有关要求B:一致性是指企业制定的产品工艺规程、工艺验证三批批生产记录以及现场动态生产产品的工艺与注册申报的工艺比对完全一致,这是完成注册生产现场检查目的(确认药品批量生产过程是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程)最直接的确认手段,检查员之所以需要从产品的称量开始直到包装全工序检查都是为了实现这个检查目的C:可行性是指按照上述一致的工艺能够生产出合格的产品,这句话包含两层含义,一层含义是能够生产出产品,二层含义是生产出的产品经省级药检部门检验是合格的某原料药企业在产品结晶工序出现问题,该工序应是药液经过6小时静止产生结晶,但等到6小时没有产生一点点的结晶某中药制剂企业在产品制粒工序出现问题,该工序应制得粒状物料,但制出的是条状物料重点关注实验数据的真实性:QC实验室是真实性问题的重灾区,也是历次整治的重点A:华北制药集团旗下的先泰药业--QC实验室数据完整性不足(没有权限控制,没有审计追踪,没有删除数据的限制等),而且残留溶剂的分析结果造假B:福建南方制药公司--未能在QC设施内实施合理的计算机化系统,可能会导致/可能已导致伪造数据。无法确认批准原料和最终API的决定是否基于有效和准确的数据C:河北东风制药--QC化验室的数据记录和数据完整性不符合要求D:台山市化学制药公司--QC原始电子数据安全性不充分(没有权限限制、没有数据删除限制、没有审计追踪、追溯和存档),QC部门不能适当执行和管理HPLC检测(例如,没有关于分析程序偏差的文件记录和论述、没有发现检测错误)E:浙江普洛康裕生物制药--QC实验室检查中发现2批次关于硫酸粘杆菌素分析记录被证明是编造的,从以前的批次中拷贝HPLC图谱并重新命名(Agilent)检查要点可能存在的问题1.1企业建立的药品生产和质量管理组织机构是否能够确保各级部门和人员正确履行职责1.2参与样品批量生产的各级人员,包括物料管理、样品生产、质量检验、质量保证等人员是否具备履行其职责的实际能力同GMP检查参与样品批量生产的各级人员应是工厂人员,不应是研发部门人员检查要点可能存在的问题1.3样品批量生产前上述人员是否进行过与本产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训,并有培训记录2.1生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等是否满足样品批量生产要求针对新产品的培训是必要的,部分企业忽略或者培训内容不完整同GMP检查,关注洁净区级别是否符合新产品要求、关注库房温湿度是否符合新产品要求检查要点可能存在的问题2.2生产批量与其实际生产条件和能力是否匹配2.3如不是专用生产线,样品与原有产品安全生产带来的风险是否被充分评估,并能有效防止交叉污染关注每个生产设备的最大和最小生产能力是否涵盖新产品的批量生产要求并应在报告中详细论述是否有针对新产品的共线生产风险评估报告,特别注意部分企业以清洁验证报告代替,这是不能接受的检查要点可能存在的问题2.4为增加该产品生产,原有厂房与设施、设备是否作相应的变更,变更是否经批准并经验证。如为新建企业或车间,批量生产前与产品生产相关的厂房与设施、关键设备是否经过确认(IQ\OQ\PQ)同GMP检查检查要点可能存在的问题3.1生产过程所需的原辅料和包装材料购入、储存、发放、使用等是否制定管理制度并遵照执行3.2上述物料是否具有合法来源并与注册申报一致,如有变更,是否经批准同GMP检查应核查每一种物料与注册申报是否一致,特别是起始原料药如果供应商发生变更应充分考虑由于供应商生产工艺的不同而带来不同杂质的风险,企业应进行供应商审计、杂质分析及稳定性研究等考察工作检查要点可能存在的问题3.3是否对购入的原辅料、直接接触药品的包装材料等取样检验并符合质量标准要求3.4是否对关键原辅料、直接接触药品的包装材料供货商进行审计并经质量管理部门批准同GMP检查对关键原料药应进行现场审计,但由于是新产品企业往往执行不及时检查要点可能存在的问题4.1是否制定样品生产工艺规程,工艺规程的内容与核定的处方、工艺以及批生产记录的内容是否一致4.2是否进行工艺验证,验证数据是否支持批量生产的关键工艺参数工艺一致性的比对是整个检查的最关键要求,申报的工艺、企业制定的工艺规程、岗位SOP、工艺验证批生产记录、动态批次批生产记录应完全一致,并应在报告中重点论述同GMP检查,查3批工艺验证报告,关注工艺验证数据的真实性和完整性检查要点可能存在的问题4.3清洁方法是否经验证4.4生产现场操作人员是否遵照工艺规程进行操作同GMP检查,关注清洁验证报告中是否对残留物检测方法进行了方法学验证全工序检查检查要点可能存在的问题4.5批记录内容是否真实、完整4.6关键生产设备使用记录时间与批量生产时间是否一致依托检查员的专业背景和检查经验进行综合判定对关键生产设备(包括净化空调系统和工艺制水系统)逐一核对三批工艺验证中设备使用时间与设备使用日志时间之间是否符合逻辑,通过这项核查比对可排除实际生产一批编写三批记录的可能检查要点可能存在的问题4.7已生产批次样品的使用量、库存量与实际生产量是否吻合4.8样品生产使用物料量、库存量与总量是否吻合逐一核查3批工艺验证用物料的购进时间与数量、领用时间与数量、库存量是否存在时间和数量上的逻辑问题,必要时核对财务发票同上检查要点可能存在的问题5.1是否具有样品及相关原辅料检验所需的各种仪器设备、标准物质5.2检验仪器、设备是否经检定合格,各仪器是否有使用记录关注标准物质的来源和管理情况;如有针对新产品新增的检验仪器应有仪器设备确认报告及购入发票并关注购入时间是否符合逻辑同GMP检查检查要点可能存在的问题5.3是否有委托检验,如有委托是否符合相关规定5.4质量控制部门是否具有与样品相关的文件同GMP检查关注新产品检验方法技术转移报告、新产品微生物限度方法学验证报告检查要点可能存在的问题5.5是否按规定留样并进行稳定性考察应确认考察数据的真实性《药品注册现场核查管理规定》第五章对药品注册检验抽样要求作出了明确的规定,包括抽样的代表性(第48条)、抽样信息的完整性(第49条)、抽样药品的数量(第50条)、所抽样品的签封要求(第51条)以及填写抽样记录单(第52条)在按照上述规定进行抽样过程中,有必要强调几点注意事项1、抽样的时间及场所:动态生产批次样品的抽样应选择在样品待包装和包装的生产车间流水线过程中进行,最好选择包装的头、中、尾样品更具代表性;静态批次样品抽样选择仓储区按照抽样相关规定进行,保证抽样的代表性2、抽样签封的时间及场所:动态批次样品抽样后会有两种签封的时间及场所的选择,一种是在抽样现场也就是车间包装间现场即刻签封,另一种是将样品拿到会议室或其他场所进行签封,这里推荐第一种方式新近发生的一个案例:某个检查组选择了第二种签封方式,抽样后将样品带回会议室签封,在回会议室的路上企业人员热情的提出帮助检查员拿抽样样品……3、抽样签封的方式:务必双面签封并严密包装,由于检查员疏忽采取了单面签封的方式,企业私自将包装箱未签封的一面打开调换了样品,发生这样的事情不是个案,甚至多年前发生过由于抽样签封不规范,样品检验不合格而企业诬陷抽样人员将样品进行了掉包并告上法庭的事情4、抽样现场应保证至少两名检查员同时在场,签封上至少两名检查员签字,一方面是相关规定要求,另一方面对我们检查员自身是个证明和保护我们在企业进行检查中一般会发现三类问题,一类是GMP问题,一类是真实性、一致性、可行性问题,还有一类是技术转移问题技术转移:在新药研发过程中,与制药工业密切相关且至关重要的一个问题是,如何把实验室研究开发成果向商业化生产转化,即技术转移新药生产技术转移的内容包括生产工艺、中控项目、原辅料和成品标准、检验方法及其它与产品质量相关联的技术、知识。以上内容,在实验室研究开发阶段已经确立,但仅适用于实验室规模产品的生产。对于商业化生产,需要对以上内容进行评估,必要时,有些内容可能需要修改。生产工艺技术转移:应重点比较实验室和大生产设备差异,评估可能引起的工艺参数的变化;评估批量差异引起的工艺参数变化;评估工艺流程的差异。1、某原料药生产企业工艺规程中合成工序每步结束后均需要对物料中间体进行24小时的烘干且严格控制水分,但下一步并非是无水生产工序,问其原因企业不清楚,后联系到研发人员答曰:在实验室做试验时需要对每步中间体进行分析确认研究所以均烘干,就写在合成工艺里了并作为申报资料的一部分了,在大生产时有无这样做的必要没考虑过2、某原料药生产企业工艺规程中结晶为24小时,问其原因企业不清楚,后联系到研发人员答曰:在实验室做结晶试验时放置结晶后研究人员正常休息第二天看结晶结果,所以就把结晶时间写为24小时,大生产时结晶需要多少小时不清楚没研究过,这一时间参数作为申报资料的一部分上报了3、制剂生产过程中同样存在各种技术转移问题,例如流化床制粒制得的粒子疏松多孔,粒子表面和内部都有小孔,这就增强了其可压缩性、崩解性和溶出性。但是孔隙率和张力是负相关的,产量增加可能会导致粒子间的相互挤压而降低了其孔隙率。一次生产500kg的粒子,其所受的力要远远大于实验室中制备的5kg粒子,大生产时粒子的堆密度大约会增加20%,结果按照实验室工艺参数进行商业化生产的产品质量常常不能达到实验室研究阶段的产品质量检验方法技术转移:不仅包括原辅料、包装材料、成品、中间产品、中控项目的检验方法,还包括清洁验证的检验方法,以及在研发过程中使用而在正式生产时不使用的方法,如某些杂质的测定方法。检验方法的转移模
本文标题:药品注册生产现场检查经验交流
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