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1第十九章治疗药物浓度监测治疗药物浓度监测又称治疗药物监测(therapeuticdrugmonitoring,TDM),是临床药理学、药物代谢动力学和临床化学交叉形成的一门应用性边缘学科。其主要目的是以灵敏可靠的方法,检测病人血液或其他体液中的药物浓度,应用药物代谢动力学理论,指导最适个体化用药方案的制定和调整,保证药物治疗的有效性和安全性。第一节概论进入体内的药物都是在吸收、分布、生物转化和排泄四个过程的综合作用下,随时间而变化。而血液中的药物在这一变化中起着枢纽作用,并和药物效应密切相关。一、药物在体内的基本过程(一)生物膜对药物的转运生物膜为镶嵌有蛋白质的双层流动态类脂质分子构成,其上有直径约0.6nm的小孔。按是否耗能,生物膜对药物的转运方式可分做主动转运和被动转运两类。1.主动转运耗能并通过生物膜上某些特异载体蛋白的跨膜转运。主要特点是可逆浓度差进行,并在经同一载体转运的药物间存在竞争性抑制。在药物转运上,主动转运仅见于极少数本身即为内源性物质或与内源性物质结构相近的药物。2.被动转运不耗能而仅能顺浓度差进行的跨膜转运。包括扩散、滤过和易化扩散三种方式。除易化扩散外,无转运上的竞争性抑制。被动转运是体内药物跨膜转运的主要方式。(1)扩散:指药物穿过生物膜双层类脂质的被动转运。因此,影响因素除膜两侧的浓度差外,主要为药物脂溶性高低。(2)滤过:指通过小孔进行的被动转运。由于生物膜上的小孔孔径小,只允许少数分子量小于100的药物如乙醇等以此方式转运。但毛细血管内皮细胞间存在约8nm的间隙,除少数大分子蛋白药物外,绝大多数游离药物均能自由通过。因此,药物通过毛细血管的吸收、分布和肾小球排泄时,滤过为主要的转运方式。(3)易化扩散:为借助膜上特异的载体蛋白但不耗能的被动转运。在药物转运中极少见。(二)吸收吸收(absorption)为药物从给药部位进入体循环的过程。血管内用药不存在吸收。血管外注2射给药时,主要以滤过方式进入血液,其吸收速度主要受注射部位毛细血管多少和药物分子大小影响。口服药物大多通过胃肠道粘膜上皮细胞以被动扩散方式吸收。某些药物口服通过胃肠粘膜吸收过程中,及第一次随门静脉血流经肝脏时,可有部分被肝细胞及胃肠粘膜中酶代谢转化,使进入体循环的量减少,这一现象称“首过消除”(firstpasselimination)。因药物代谢能力存在较大的个体差异,首过消除强的药物,相同剂量在不同个体的血药浓度可有较大的差异。(三)分布分布(distribution)是指药物随血液循环输送至全身各部位,并进入细胞间和细胞内的可逆性转运过程。药物在体内分布可达到转运平衡,但大多并非均匀分布,而以被动转运方式分布的药物,其靶位药物浓度与血药浓度往往是成比例的。影响药物分布的主要因素有:1.药物本身的分子大小、pKa、脂溶性等理化性质。2.药物与血浆蛋白的结合绝大多数药物都可程度不等的与血浆蛋白形成可逆性结合,并处于动态平衡。只有游离药物才能分布,发挥作用。3.特殊的膜屏障血脑(眼)屏障是由联接紧密的毛细血管内皮细胞、并在其外包绕有一层神经胶质细胞而成的脂质屏障。只有脂溶性高的药物才能扩散入脑脊液、脑组织和房水。而胎盘屏障和一般生物膜无明显区别,在药物分布上几乎无影响,这也是孕妇用药必须考虑对胎儿影响的原因。4.生理性体液pH差异5.主动转运或特殊亲和力6.器官、组织的血液供应差异(四)生物转化机体对药物进行的化学转化称生物转化(biotransformation)。生物转化不能简单的视做药物活性的灭活。有些药物如可待因、环磷酰胺等,必须在体内代谢转化后才有药理活性。但生物转化总的效果是使药物的极性升高,有利于排泄。药物体内过程中生物转化个体差异是最大的,至少200余种常用药物为肝药酶的诱导剂或抑制剂。(五)排泄3排泄(excretion)是药物及其代谢物排出体外的过程。药物排泄的主要器官为肾脏。随着原尿的浓缩,其中的药物及其代谢物浓度最终将远远高于血中浓度,一些药物可因此产生肾毒性。除肾脏排泄外,部分药物及其在肝内生成的代谢物,可随胆汁经胆道系统排入肠腔,随粪排出体外。生物转化和排泄两个体内过程在使原型药减少上是相同的,故统称为消除(elimination)。二、血药浓度与药物效应无论是药物的治疗作用还是不良反应,从本质上说都是通过药物和靶位受体间的相互作用而产生的。药物效应是否出现及强弱,取决于靶位药物浓度。除靶位直接局部用药外,靶位药物均由血液中的药物分布而至。当药物在体内达到分布平衡后,虽然血液和靶位的药物浓度往往并不相等,但以被动转运方式分部的药物,其靶位药物浓度与血药浓度的比值则是恒定的。根据治疗作用和毒性反应与血药浓度间的关系,通过长期积累,不少药物的治疗血药浓度范围和最小中毒浓度都已确定。这为TDM结果的解释判断提供了依据。第二节药物代谢动力学基础及有关参数的应用药物代谢动力学(pharmacokinetics)简称药动学,是以数学模型和公式,研究体内药物量(浓度)随时间变化的规律。在药动学理论指导下,则可确定最适取样时间,并根据测定的药物浓度,客观了解其取样前、后的变化规律,制定出剂量调整方案。可以说药动学是开展TDM必备的基础理论。一、药动学模型药动学模型是为了定量研究药物体内过程而建立的模拟数学模型。常用的有房室模型和消除动力学模型。(一)房室模型房室(compartment)是指按药物的转运动力学特征划分的抽象模型,即具有相同或相近的转运速率的器官、组织便组成一个房室。在体内各部位间均有较高且相近的转运速率的药物属单房室模型。这类药物在体内可迅速达到分布平衡,血药浓度将只受吸收和消除的影响。而某药在不同部位间转运速率存在较大差异的话,则将血液和其他有较高转运速率的部分视做中央室,其余划归周边室,并可进一步分做第一周边室、第二周边室等,此即多室模型。根据房室数,称为二室模型、三室模型等。多室模型的药物,将首先在中央室内达分布平衡,再在周边室内及中央室与周边室间达到分布平衡。4(二)消除动力学模型消除动力学(eliminationkinetics)研究体内药物浓度变化速率的规律。二、单室模型一级消除动力学下面直接介绍单室模型一级消除动力学药物单剂、或固定间隔时间和剂量多剂用药的血药浓度-时间关系的数学表达式、药动学参数。(一)单剂用药1.静脉注射由于为单室模型,并且药物直接注入血管,所以可不考虑吸收和分布的影响。(1)消除速率常数(eliminationrateconstant,k):表示单位时间内机体能消除的药物固定比值。单位为时间的倒数。k是反映体内药物消除快慢的重要参数,k值越大,则表明药物消除越快。(2)半寿期(halflife,t21):如无特指均指血浆药物消除半寿期,即血浆中药物浓度下降一半所需要的时间,单位为时间单位。t1/2也是反映体内药物消除快慢的指标。(3)表观分布容积(apparentvolumeofdistribution,V):表观分布容积是为了用血药浓度计算体内药量而引入的比例常数。(4)药-时曲线下面积(areaundertheC-tcurve,AUC):指血药浓度-时间曲线与纵轴和横轴间围成的范围的面积,单位为浓度单位×时间单位。一种药物不论以何种剂型和方式用药,只要进入体内都是同一种药物分子,其消除相同,因北,AUC可代表进入体内的药量多少。2.恒速静脉滴注恒速静脉滴注用药为危重病症治疗中常用的方法。(1)稳态血药浓度(steadystateplasmaconcentration,Css):稳态血药浓度是指从体内消除的药量与进入体内的药量相等时的血药浓度。此时血药浓度将维持在坪值或波动在一定范围内(多剂用药时)。(2)负荷剂量(loadingdose,D):从上可知为达Css,至少需6个t1/2以上的时间。需迅速达到治疗所需Css时,可首先使用增大的剂量,即负荷剂量。静脉滴注时负荷剂量法有以下两种。①先静脉注射一负荷剂量D,继之恒速静脉滴注维持。但本法对安全范围小、毒性反应严重的药物应慎用。②先以负荷滴注速度D在t时间内达到治疗所需的Css,再改为恒速滴注速度R0维持。此法较安全,临床应用较多。3.血管外单剂用药包括除直接血管内用药外的肌内、皮下、口服等方式。(1)生物利用度(bioavailability:又称吸收分数(absorptionfraction,F):表示血管外用药时,药物被机体吸收进入体循环的分数。5(2)吸收速率常数(absorptionrateconstant,ka):表示单位时间内机体从用药部位吸收的固定比值,单位为时间的倒数。反映药物被吸收的快慢。(3)达峰时间(timeofthepeakconcentration,tp):血管外用药时,其血药浓度首先上升,达到某一浓度后转为下降。达到最高血药浓度所需的时间即tp。(4)峰浓度(maximumconcentration,Cmax):指血管外用药时所能达到的最大浓度。(二)多剂用药为维持、巩固疗效,临床上常采用按恒定剂量和固定间隔时间多次用药。在这种情况下,根据TDM结果调整用药方案,保证血药浓度稳定在治疗浓度范围内,是TDM的主要任务。三、非线性动力学消除产生非线性动力学消除的主要原因,是体内药物浓度超过了生物转化酶系的最大催化能力,故可用描述酶促反应动力学的米氏方程表达非线性动力学消除的速率。第三节治疗药物监测依据对治疗作用和毒性反应均呈血药浓度依赖性,治疗血药浓度范围和中毒浓度已确定的药物,并且存在下列药效学或药动学原因,应考虑进行TDM。一、药效学原因1.安全范围窄,治疗指数低一些药物治疗浓度和最小中毒浓度接近甚至重叠,极易中毒,只有通过TDM调整剂量,才能既保证疗效又不致产生毒性。2.以控制疾病发作或复发为目的的用药此类用药多需数月或数年的长期用药,如果不进行TDM,临床只能根据病症是否出现或复发、毒性反应是否发生为调整剂量的依据。而一旦发生上述情况再调整剂量,将导致不必要的经济损失或延误病情,甚至不可逆的后果。3.不同治疗目的需不同的血药浓度4.药物过量中毒5.药物治疗无效原因查找二、药动学原因1.已知治疗浓度范围内存在消除动力学方式转换的药物2.首过消除强及生物利用度差异大的药物3.存在影响药物体内过程的病理情况4.长期用药及可能产生药动学相互作用的联合用药表19-1需进行TDM的药物分类药品强心甙地高辛、洋地黄毒甙抗癫痫药苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠、乙琥胺6抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等β受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等平喘药氨茶碱抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药碳酸锂免疫抑制药环孢素A抗生素氨基甙类、万古霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等第四节治疗药物监测标本及预处理根据药物体内过程特点,选择样本种类并进行必要的预处理,是开展TDM必须考虑的。一、常用标本及收集1.血清(浆)为避免抗凝剂与药物间可能发生的化学反应及对测定方法的干扰,TDM中通常以血清为检测标本。大多数药物在血液中都程度不等地和血浆蛋白可逆结合,而游离药物浓度和效应间的关系更直接,故直接测定游离药物浓度更合理。为正确反映整个体循环中的药物浓度,静脉用药时不要在同一静脉取血,特别是正滴入药物期间、注射药物后短期内或有外漏时;肌肉或皮下注射后,也应避免在注射部位回流静脉取血。2.唾液目前以唾液作为标本,仅用于唾液和血浆中浓度比值较恒定的碳酸锂等个别药物的TDM。唾液标本的收集宜在自然分泌状态下进行,可采用直接吐入容器,或用特制的负压吸盘采集。3.其他体液直接测定尿、脑脊液等体液中的药物浓度,对治疗泌尿系统、中枢神经系统疾病的药物,更接近靶位浓度。但由于缺乏这些体液中的药物浓度与治疗和毒性作用关系的可靠资料供参考,至今在TDM中仍少有使用。二、取样时间取样时间对测定结果的临床价值影响大,是开展TDM必须考虑的基本问题。取样时间应在本章第二节中介绍的药动学理论、公式和参数的指导下,根据进行TDM的目的,按以下原则确定。(一)监测、调整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