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第13章抗癫痫和抗惊厥药AntiepilepticandanticonvulsiveDrugs主讲:蔡际群第一节抗癫痫药一、癫痫（epilepsy）是一类慢性、反复性、突然发作性大脑功能失调，特征：脑神经元突发性异常高频放电并向周围扩散。表现为突然发作、短暂的运动、感觉功能或精神异常，并伴有异常脑电图。病因原发性癫痫继发性癫痫二、分类发作类型大发作小发作癫痫持续状态局限性发作1.单纯性局限性发作2.复合性局限性发作（神经运动性发作）全身性发作1.失神性发作（小发作）2.肌阵挛性发作3.强直－阵挛性发作（大发作）4.癫痫持续状态遗传感染肿瘤脑损伤--瘢痕三、病因四、抗癫痫药作用机制①增加脑内γ-GABA能的递质系统②阻断钠通道③抑制钙通道大发作：高幅棘慢波或棘波小发作：3Hz/S高幅左右对称同步化棘波正常脑细胞异常高频放电病灶药物作用抑制放电稳定膜、抑制放电扩散（主要的）抗癫痫药（antiepilepticdrugs）发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近20余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。苯妥英(phenytoin,大仑丁dilantin)体内过程1、口服吸收慢而不规则，个体差异大。因强碱性（pH＝10.4），刺激性大，不宜肌内注射。2、血浆蛋白结合率约90％,Vd大3、60％～70％在肝代谢，以原型由尿排出者不足5％一、传统的抗癫痫药4.消除速率与血浆浓度有密切关系＜10ug/ml--一级动力学，t1/26～24h＞10ug/ml--零级动力学，t1/220～60h注意：剂量个体化；最好血浓监测药理作用1、阻断钠通道使用依赖性2、阻断钙通道使用依赖性，还可抑制钙调素及其激酶抑制突触前膜和后膜磷酸化兴奋递质释放3、抑制钾外流延长动作电位时程和不应期4、抑制神经末梢对GABA的摄取临床应用1、抗癫痫治疗大发作和部分性发作，对小发作（失神发作）无效。2、治疗中枢疼痛综合征：三叉神经痛和舌咽神经痛3、抗心律失常静脉注射可用于癫痫持续状态。但应注意：即使采用静脉注射，起效也很慢。注射速度要慢，以免引起急性心脏毒性，而致心跳骤停。不良反应与注意事项1、胃肠道反应对胃粘膜有刺激性，恶心、呕吐。2、神经系统反应与剂量有关（10ug/ml有效控制）20ug/ml眩晕、复视、共济失调等＞40ug/ml精神错乱＞50ug/ml昏睡、昏迷3、过敏反应粒细胞缺乏，血小板减少，再障。4、慢性毒性反应①齿龈增生20%，多见青少年，胶原代谢改变引起。②抑制二氢叶酸还原酶，可发生巨幼RBC贫血。补甲酰四氢叶酸。③低钙血症加速VD代谢小儿可引起软骨症。④其他静注快---急性心肌毒性，心率失常等；妊娠早用药---可畸胎；药物相互作用1、苯妥英钠为肝药酶诱导剂：皮质激素、避孕药、左旋多巴等－－药效2、＋卡马西平－－血浓3、促苯妥英钠灭活的药：水杨酸、甲磺丁脲、SMZ；4、保泰松：与血浆蛋白结合，增加本品的血中游离型浓度。苯巴比妥（phenobarbital）鲁米那（luminal）体内过程口服吸收慢，1-6小时血药浓度达峰。血浆有效浓度10μg/ml，60μg/ml可见毒性。30％由肾以原形排出。药理作用2、高浓度阻断钠和钙通道1、抑制病灶异常放电，抑制放电扩散4、阻断突触前膜对钙的摄取→↓N递质释放临床应用5、抑制突触后膜，减少兴奋性递质引起的反应。各型癫痫都有效。持续状态iv（iv戊巴比妥钠）3、增强GABA的抑制效应优点：缺点：起效快、疗效好、毒性小、价廉中枢抑制作用明显，不作为首选。卡马西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）药理作用1、抗惊厥、抗癫痫阻止Na＋通道；2、抗神经性疼痛3、抗躁狂-抑郁症能增强中枢的去甲肾上腺素活性4、抗中枢性尿崩症促进ADH的分泌或提高效应器对ADH的敏感性临床应用1、抗癫痫2、三叉神经痛和舌咽神经痛大发作和部分性发作--首选复杂部分性发作、全身强直-阵挛性发作、混合性发作—有效失神发作—无效疗效优于苯妥英钠3、中枢性尿崩症4、躁狂-抑郁症及酒精癖的戒断综合症不良反应1、常见中枢神经系统反应：视力模糊，复视，眼球震颤。2、水潴留和低钠血症3、少见的变态反应：中毒性表皮坏死溶解症、皮疹、麻疹等。4、罕见有腺体病、心律失常等用药早期可见头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调；一周左右消退。严重：骨髓抑制、肝损害乙琥胺ethosuximide1、抗癫痫作用与阻断T型Ca2+通道有关；2、临床主要用于治疗癫痫小发作；3、副作用为胃肠道反应，中枢神经系统症状。丙戊酸钠SodiumValproate1、临床应用：广谱抗癫痫药，对各种癫痫发作均有效。2、作用机制：1）增加脑内GABA的含量（抑制GABA转氨酶的活性，提高谷氨酸脱羧酶活性）；2）抑制Na＋通道的活性；3）抑制Ca2+通道的活性；3、主要不良反应是损伤肝脏40%用药患者有无症状性肝功异常，12岁以下儿童易发致死性肝损害，10岁以上耐受较好。4、药物相互作用苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮和卡马西平丙戊酸丙戊酸苯妥英钠、苯巴比妥、氯硝西泮、乙琥胺苯二氮卓类1、地西泮（diazepam）是控制癫痫持续状态的首选药。显效快且较其它药安全，缓慢静注。2、硝西泮(nitrazepam)对肌阵挛性癫痫、失神发作和婴儿痉挛有较好疗效。3、氯硝西泮（clonazepam）对各型有效。对失神发作、肌阵挛发作尤佳；但易耐受性。二、新型抗癫痫药拉莫三嗪（lamotrigine）药理作用：①抑制电压依赖性钠离子通道，防止异常放电②稳定突触前膜，阻止兴奋性递质释放③抑制电压门控性钙通道临床作用：广谱的抗癫痫药与其他药联用用于难治癫痫儿童癫痫的一线治疗药物不良反应：较少，主要有皮疹，发生率较高，个别患者出现严重的、致命危险的皮疹（重型多形红斑和毒性上皮坏死）。用时不能突然停药，2周内逐渐减量。妥泰（topiramate,TPM）又名托吡酯体内过程：口服吸收迅速，具有理想的药代动力学特征，临床应用不需血浆浓度监测。药理作用：①阻断钠离子通道；②增加γ氨基丁酸A受体的活性；③阻断海藻酸/AMP亚型谷氨酸受体。临床应用：多种类型癫痫，如成人及儿童的部分性和全身性发作。难治性癫痫的辅助用药。不良反应：TPM安全性高。肾结石为突出的不良反应。三、抗癫痫药的应用原则1、对症选药2、剂量渐增3、过渡交替4、久用慢停第三节抗惊厥药惊厥（convulsion）是各种原因引起的中枢过度兴奋的一种症状，表现全身骨骼肌非自主地强直与阵挛性抽搐，并引起关节运动，常为全身性、对称性，伴有或不伴有意识丧失。（小儿高热、子痫、破伤风、癫痫大发作、药物中毒等）。常用药物：巴比妥类、水合氯醛、地西洋（iv）、硫酸镁硫酸镁MgSO4特点：给药途径不同，作用性质、用途不同。1．口服：下泻利胆：泻药（驱虫、排毒）。2．注射：抗惊厥、降压，用于子痫等惊厥和新生儿抽搐。3．局部外用：50%高渗溶液湿敷消炎消肿。抗惊厥作用的机理：①Mg2+对抗Ca2+：干扰Ach的释放→肌松；②中枢作用：抑制中枢神经系统→肌松；注意：①严格掌握剂量（滴注速度）；②严密观察病人反应（呼吸、循环、肌张力、中枢反应等）；腱反射是呼吸抑制的先兆。③备用Ca2+剂抢救不良反应安全范围小，过量可造成呼吸和血管运动中枢抑制而引起死亡。有效对抗药物为钙剂。人工呼吸和缓慢注射氯化钙或葡萄糖酸钙对抗。谢谢！
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dantefeng
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