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1新药注册申请资料的质量要求王秀文中国药品生物制品检定所国家药物安全评价监测中心2一、药物研发的质量控制链条二、药物研究监督管理办法三、我国GLP的发展现状四、为保证试验数据质量GLP采取的措施五、新[GLP认证检查办法]的特点六、我国与发达国家GLP的差距七、注册申请资料(GLP实验）与研究论文的差异报告概要3一、药物研发的质量控制链条药学研究GMP规范药物研究监督管理办法GLP规范GCP规范药理、药效研究毒理研究临床研究药品流通药品生产GSP规范4二、药物研究监督管理办法该办法涉及研究条件；研究纪录；研究用实验动物；临床前研究；临床研究；监督检查；罚则等九章，七十二条内容。该办法将在近期内实施，以下4个试行办法同时废止。1、药品研究实验纪录暂行规定2、药品研究机构登记备案管理办法3、药品研究和申请注册违规管理办法4、药品临床试验若干规定5三、我国GLP的发展现状1、GLP试验的范围2、实施GLP的法律依据3、实行GLP标志着药品安全的新起点4、关于推进实施[药物非临床研究质量管理规范]的通知5、GLP的基本精神6、我国ＧＬＰ的发展历史7、各国GLP的实施时间8、中国药物GLP研究机构分布图9、中国药物GLP研究机构的特点分析61、GLP试验的范围1、啮齿类单次、反复给药的毒性试验2、非啮齿类单次、反复给药的毒性试验3、生殖毒性试验4、遗传毒性试验（Ames、微核试验、染色体畸变试验）5、致癌试验6、局部毒性试验（刺激、溶血和皮肤过敏试验）7、免疫原性试验8、依赖性试验9、毒代动力学试验10、其他与评价药物安全性有关的试验。72、实施GLP的法律依据1、药品管理法{（中华人民共和国主席令第四十五号）2001年12月1日施行}第三十条规定：“药物的非临床安全性研究机构和临床试验机构必须分别执行药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范”。2、药品管理发实施条例{（中华人民共和国国务院令第360号）2002年9月15日施行}第二十八条规定：“药物的非临床安全性研究机构必须执行《药物非临床研究质量管理规范》…”。8中国强制推行GLP,标志着制药行业,一条从研发、生产到销售的GLP-GCP-GMP-GSP药品安全链条真正完整地串联起来,从药物研发的源头为长期以来政府推进保证群众安全有效用药工作提供了有力的保障，加快与国际接轨的步伐.GLP—2007.01.01(1994)GCP—1999.09.01GMP—1999.08.01(1982)GSP—2002.02.19(1991)3.实行GLP标志着药品安全的新起点9自2007年1月1日起，•未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；•未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂；•中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证，符合GLP要求的实验室进行。4.关于推进实施[药物非临床研究质量管理规范]的通知(国食药监安[2006]587号)105、GLP的基本精神1、提高生物实验数据的质量，避免偶发的变动生物实验数据变动的主要因素绝对的变动人类无法控制的机体如季节性、性周期、及环境本身的变动24hr节律、伴随营养、成长变动等相对的变动实验处置、操作而产如给药、手术、实生的肌体反应性变动验感染、禁食等偶发的变动偶然发生的变动，没动物自发然感染、有规律性是引起实验试验操作误差、药误差的主要原因品调制及记录错误等11GLP基本精神—之一偶然发生的变动因素：因生物本身的质量或环境因素所致的自然感染及实验操作误差、药品的调制、实验记录差错等引起的实验数据的变动称之为偶然发生的变动。这种变动没有规律性和重现性，也很难追踪其变动原因，是影响生物实验质量的重要因素。因此，最大可能的排除偶发的变动，得到有质量保证的生物实验数据是GLP基本精神之一。12GLP的基本精神—之二人们知道，评估某一商品的质量是凭它的外观、造型、功能及耐受性。而生物实验报告则不同，其实体是原始数据，只有保证原始数据的基础上，才能保证生物实验报告的质量。这是GLP的基本精神之二。13GLP的基本精神—之三提高国际间实验数据的相互利用率经过二十多年的发展，GLP已成为国际间新药安全性实验研究共同遵循的法规。凡在国际公认的GLP实验室实施的安全性实验，加上采用ICH国际协调一致的指导原则，其数据具有通用性，这样节省了人力、物力及新药开发时间，同时也降低了新药价格。这是GLP的基本精神之三。146、我国ＧＬＰ的发展历史•1994年1月1日、国家科技部颁布GLP管理规范。•1999年11月1日、国家食品药品监督管理局（SFDA)颁布「药物非临床研究质量管理规范（试行）」。•2002年5月－2003年3月、SFDA开始试点认证检查。•2003年9月1日、SFDA颁布「药物非临床研究质量管理规范（实行）」。•2003年9月1日、SFDA颁布「药物非临床研究质量管理规范认证检查方法（试行）」。•2003年9月、SFDA在全国开始GLP认证检查。•2006年11月20日、颁布”关于推进实施[药物非临床研究质量管理规范]的通知。•2007年4月19日、SFDA颁布「药物非临床研究质量管理规范认证检查方法」。15国家GLP实施时间指导原则实施时间美国1979.06.201966.01日本1983.04.011984.02.15英国1983.04.011968西德1983.02.041986.12.15法国1983.05.311976瑞士1980.04.281977.12.16加拿大19791981.06中国1994.01.01（科技部）1984.07.011999.11.01（SFDA）2007.01.01（SFDA)其他实施GLP的国家：澳大利亚、丹麦、意大利、西班牙、韩国、挪威、荷兰、新西兰、瑞典、比利时、捷克、芬兰、希腊、匈牙利、爱尔兰、葡萄牙、斯洛伐克等。7.各国GLP的实施时间16user8.中国药物GLP研究机构分布图（共30家）•国家成都中药安全评价研究中心•四川省天然药物研究所•四川抗菌素研究所•四川医学科学院动物研究所•吉林天药科技•国家沈阳物安全性研究研究中心•辽宁省药品检验所•广州市医药工业研究所•广州新南方安全评价中心•国家上海药物安全评价究中心•上海药物研究所•第二军医大学•上海中医药大学•上海计划生育研究所•国家药物安全评价监测中心•国家北京药物安全评价中心•中国协和医科大学药物研究所•北京昭衍新药研究中心•中国协和医科大学动物研究所•江苏省药物所•湖北医药工业研究院•湖北疾病预防控制中心•浙江省医学科学院•山东大学•山东医工所•青岛市药品检验所•昆明药物研究所中国科学院防护研究院乌鲁木齐药物研究所•天津药物研究院17分布:主要分布在北京、上海、成都、山东等地.类型:第一种隶属于大型科研院所的药物安全评价机构，属于事业单位.第二种事业转企业单位所属的药物安全评价研究机构.第三种大专院校所属的药物安全评价研究机构.第四种民间私企的新药研发机构.9.中国药物GLP研究机构的特点分析18四、GLP规范采取的三大措施1、构成要素的全体保证2、文书化的保证3、质量保证部门（QAU）监督检查保证19硬件标准操作规程实验方案专题负责人机构负责人总结报告实验结束实验实施软件档案、标本的保存质保负责人制定承认实验方案任命检查结果的报告及改善建议指导检查制定任命报告检查结果的报告及改善建议设施、设备配备实验实施组织及人员1、构成要素的全体保证设施动物饲养管理设施动物用品供给设施供试品等处置设施试验操作区域资料标本保管设施仪器设备用于动物饲养条件、实验条件控制、数据的收集、解析及处理的仪器设备202、文书化的保证实验操作必须以实验方案及SOP为依据，实验实施的全过程必须进行详细记录，使任意一个实验过程及实验操作的细节都有据可查。实验方案标准操作规程原始数据213、质量保证部门（QAU）监督检查保证QAU是独立的部门，是GLP为保证实验数据质量所采取的重要措施之一。是保证实验数据质量的核心。其职能是：科学、客观地对实验设施、GLP的软、硬件运转态、试验操作、原始数据及总结报告书等是否符合GLP规范，进行监督检查。22QAU的职能检查结果的报告收集信息及培训QAU的计划性检查结果的记录QAU的规范化实验操作的检查整体设施的检查系统分析的评价方案记录报告检查系统变更时的检查独立的部门客观的，中立的，专业的，迅速的，永恒的，科学的，效率的，信赖的，严格的，伦理性的，23一、新[GLP认证检查办法]的特点二、StudyAudit方法1、专题负责人及试验人员相关的Audit2、供试品及对照品相关的Audit3、实验动物相关的Audit4、给药及症状观察相关的Audit5、指标检查相关的Audit6、原始数据相关的Audit7、标本及资料相关的Audit8、质量保证相关的Audit三.我国与发达国家GLP的差距五、新[GLP认证检查办法]的特点241.提高了认证检查标准.2.增加了国际检查惯用的StudyAudit的检查方法。3.细化和完善了检查项目，增强了检查标准的可操作性。4.进一步规范了认证检查、审核、公告的程序和要求及评定方式的科学性和客观性。1、新「GLP认证检查方法」的特点251-1新「GLP认证检查方法」的特点新-旧检查办法的比较旧检查办法新检查办法1InspectionInspectionandStudyAudit2按GLP要求运营6个月按GLP要求运营12个月3未作硬性规定申报项目必须按GLP完成的项目41000分的打分制Yes/No,关键项目(6项),重点项目(30项),一般项目(244项)5检查标准项目检查标准项目(280项目)6细化了申报资料的要求7细化了各专项检查的项目8明确了健康体检的要求,每年一次9增加了临检等负责人的职责10增加了仪器的仪器性能验证(IQ/OQ/PQ)等要求26小鼠、大鼠、豚鼠、地鼠犬、猴、兔、猫、猪普通系统屏障系统温度，℃20~2618~28日温差，℃≤相对湿度，%换气次数，次/h--15~20气流速度，m/s压力梯度，Pa--20空气洁净度，级--10000落下菌数，个/皿≤*303氨浓度，mg/m3≤**噪声，dB≤照度，lx昼夜明暗交替时间,h项目指标40~7035屏障系统60150~30012/12或10/140.1~0.2201410000310~151–2动物实验---设施环境指标（静态）参考表*：直径9cm培养皿（血琼脂培养基）敞开放置30分钟，置37℃温箱培养48小时。**：氨浓度指标为动态指标。新标准Fr:GB14925-2001老标准Fr:GB14925-1994小鼠、大鼠、豚鼠、地鼠犬、猴、兔、猫、猪亚屏障系统屏障系统普通系统亚屏障系统温度，℃20~2618~28日温差，℃≤相对湿度，%换气次数，次/h自然通风加机械送排风15~20气流速度，m/s压力梯度，Pa--20空气洁净度，级10000010000--100000落下菌数，个/皿≤*1033010氨浓度，mg/m3≤**噪声，dB≤照度，lx昼夜明暗交替时间,h项目指标40~703510~150.1~0.2201460150~30012/12或10/14272、StudyAudit方法介绍StudyAudit概念:StudyAudit是近年国际上在GLP认证检查中普遍采用的，行之有效的一种方法。即针对某一专题研究的总结报告，以溯源的形式核对总结报告与实验方案、方法及结果、原始数据及SOP之间的一致性，溯源试验的全过程。特点：1）通过溯源某一专题试验的全过程可以全方位调查某一研究机构的软硬件、GLP的运转状态及安全性试验的业务水平.2）核实总结报告中的每一句话、每个数据的来源是否属实,以确认总结报告的真实性及完整性.3）GLP质量意识是否渗透到安全性试验的个各环节及全过程。281专题负责人及试验人员相关的Audit1)确认专题负责人任命书、本机构专题负责人的评定标准、该专题负责人的资历、阅历及培训情况以及实践经验.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