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,陈文文2,郝柳妮1,3,谢秀琼11.成都中医药大学,成都(611137)2.四川新荷花中药饮片有限公司,成都(610036)3.四川维奥制药有限公司,成都(611130)E-mail:hqwan2163@163.com摘要:随着近年来药剂学、材料学等学科的高速发展,新型给药系统的研究亦取得日新月异的进展,国内外已见大量的新型给药系统药物上市。本文对缓控释给药系统、靶向给药系统、透皮给药系统、生物粘附给药系统四大类新型给药系统研究中所涉及的体内评价方法研究进展做一探讨。关键词:新型给药系统,体内评价,研究进展1.引言给药系统(DrugDeliverySystems,DDS)系指人们在防治疾病的过程中所采用的各种治疗药物的不同给药形式,在60年代以前的药剂学中称为剂型。随着科学的进步,剂型的发展已远远超越其原有的内涵,需要用药物传输系统或给药器(Device)这类术语加以表述。目前,新型给药系统的研究取得了日新月异的进展,国内外已见大量相关药物的上市。新型给药系统的发展,势必带来相应的体内评价方法的发展,本文对缓控释给药系统、靶向给药系统、透皮给药系统、生物粘附给药系统等四大类新型给药系统研究中所涉及的体内评价方法研究进展做一探讨。2.缓控释给药系统缓释和控释给药系统是近年来发展最快的新型给药系统。缓释制剂通常是指口服给药后能在机体内缓慢释放药物,使达有效血浓,并能维持相当长时间的制剂。控释制剂系指释药速度仅受给药系统本身的控制,而不受外界条件,如pH、酶、离子、胃肠蠕动等因素的影响。目前,缓控释给药系统从传统的零级和一级释药系统向对疾病发作更具针对性的定时、定位、自调式释药系统转变。2.1普通的口服缓控释给药系统体内评价方法主要有药代动力学评价和生物利用度评价。(1)药代动力学评价[1]药代动力学评价方法可分为体内药物浓度法和生物效应法两大类。实验动物可选用大鼠、家兔、狗、begle狗、猴等,也可对健康人体志愿者进行研究。体内药物浓度法适合化学成分比较明确的制剂,常采用分光光度法、色谱法等测定已知成分在血、尿或其它组织的浓度,研究其在体内的吸收、分布、代谢、排泄。如李艳辉等[2]采用HPLC法测定家犬口服氧化苦参碱缓释片和普通胶囊后的血药浓度,研究氧化苦参碱缓释片在家犬体内单剂量和多剂量口服给药后的药物动力学;闫惠琴等[3]采用紫外分光光度法测定健康人血清中茶碱的血药浓度,研究健康人口服茶碱控释胶囊后的药物动力学。生物效应法主要包括药理效应法、药物累积法(动物急性死亡率法)和微生物法,对于有效成分不明,缺乏微量、定量检测方法的制剂可采用此法。目前,尚未检索到采用生物效应法研究口服缓控释制剂药代动力学的文献报道。(2)生物利用度评价[4]生物利用度评价主要证明缓控释制剂是否与普通制剂生物利用程度相等,考察缓控释特点,检查药物有无突释现象。缓控释制剂的生物利用度研究需进行单剂量试验与多剂量试验。单剂量试验旨在比较受试者于空腹状态下服用缓控释制剂后与参比制剂的吸收速度和吸收程度,以确认制剂的缓控释药代动力学特征。多剂量试验旨在比较受试制剂与参比制剂多次连续给药达稳态时,药物的吸收程度、稳态血药浓度和波动情况。如陶秀梅等[5]采用HPLC法测定烟酸在家犬血浆内的浓度,研究烟酸缓释胶囊在家犬体内的生物利用度,认为缓释胶囊的生物利用度与市售普通片等效;许小红等[6]HPLC法分别测定了健康志愿受试者单剂量和多剂量口服盐酸万乃洛韦缓释片与普通片后的血药浓度,认为缓释片与普通片具有生物等效性。2.2口服定时释药系统口服定时释药系统即脉冲式给药系统,是根据疾病发作的时间规律及药物治疗时辰药理学特性设计给药时间和剂量方案,并选用合适剂型开发的给药系统[7]。口服定时释药系统的体内评价主要采用体内药物浓度法进行药代动力学的评价,需要特别注意的是:大多数系统体外过程良好,能较好符合脉冲释放曲线的特点,即经过一段不释放的时滞后药物迅速、完全的释放出来,但体内过程却较差,因为生理环境对脉冲给药系统释放行为的影响情况未知。由于该系统的时效性很强,亦可采用药效动力学进行评价,并研究PK-PD的相关性。2.3口服定位释药系统口服定位释药系统是指利用制剂的物理化学性质以及胃肠道局部pH值、胃肠道酶、制剂在胃肠道的转运机制等生理学特性,制备能使药物在胃肠道的特定部位释放的给药系统。目前研究较多的主要有胃内滞留型释药系统和结肠定位释药系统两大类。2.3.1胃内滞留型释药系统胃内滞留型释药系统依据药物制剂在体内的大小、比重及作用机制分为漂浮型胃内滞留系统、生物粘附型胃内滞留系统、漂浮与生物粘附协同型胃内滞留系统、高密度型胃内滞留系统和阻塞型胃内滞留系统等[8]。为了能够直观地了解胃内滞留型释药系统在胃肠道内的真实转运情况,现有多种技术可应用于该类制剂的体内评价,可以确定所测制剂在胃内的状态、具体位置、滞留时间等。动物可选用狗或猴,也可直接进行人体受试者评价[9-10]。(1)γ闪烁照相法将γ射线放射性同位素如99mTc、111I或131I等加在胃滞留制剂上进行跟踪测定,用一健康受试者在1个月后再进行同位素标记的普通制剂测定,比较两者胃内部放射性曲线图。该法现已成为比较权威的测定制剂在胃肠道转运时间的技术。除可测定转运时间以外,还能够确定制剂在胃内的具体位置以及各个时间点制剂溶蚀或降解的比例。如吴伟等[11]对2名健康志愿者在空腹和饭后,口服放射强度各为18.5×107Bq的含99mTc的尼莫地平胃内滞留漂浮型缓释片及对照非漂浮片,用发射型计算机断层扫描仪(ECT)检测漂浮片在胃内的滞留情况;刘建平等[12]采用人体胃内γ-闪烁照像显示乙吗噻嗪胃内滞留漂浮型缓释片在胃内滞留时间长达6h以上,明显长于市售普通片。(2)X-射线检查法胃滞留制剂中掺入硫酸钡,与普通片剂对照,通过体外X光片证实其在胃中的状态。该法是公认的胃滞留系统临床前评价技术,与γ闪烁照相相比具有操作简便、价格低廉的优点,但由于安全问题,不宜用于人体研究。(3)胃镜检查法通过胃镜可以直观地看到制剂在胃内的具体形状。如Klausner[13]通过胃镜检查发现,所测伸展型制剂在5~10分钟内已完全展开,并在2小时内保持形状完整。(4)磁标记监测Weistschies等在1994年首先将此方法应用于制剂在胃肠道转运时间的测定,实验前将制剂进行磁标记,再用一个很灵敏的生物磁性测定仪进行监测。由于不需要进行射线照射,此法具有高度的安全性,可应用于人体研究。(5)超声波检查法该法曾用于评价水凝胶膨胀型制剂在胃内的滞留情况,包括制剂所处具体位置、进入凝胶的水量以及制剂与胃壁的相互作用情况。2.3.2结肠定位释药系统口服结肠定位释药系统(OCDDS)是通过传递技术口服给药后药物在上消化道并不释放而到达结肠定位释放,在人体回盲部发挥局部或全身作用的一种独特的作用形式。其评价方法有以下几种[14-15]:(1)药物浓度监测法动物主要有大鼠、豚鼠和犬,选用的动物应具有与人相似的解剖和生理特征,并具有与人类似的肠道菌群环境。同时,要根据OCDDS释药原理来选择合适的动物。如大鼠肠道中偶氮还原酶的活性与人肠道相近,因此适合偶氮聚合物或含偶氮键的OCDDS体内评价,但大鼠体形小,口服给药困难,可通过在体法将制剂直接置入所需部位,比较不同部位的释药情况。如李国锋等[16]研究了地塞米松磷酸钠脂质体壳聚糖胶囊的结肠定位释药与吸收,对大鼠口服该制剂后,用HPLC法测定经时血药浓度和结肠组织中分布量,计算药物的相对靶向释药指数,认为壳聚糖作为载体后,该制剂有较好的结肠靶向性。(2)γ闪烁照相法可提供直观的证据,使系统崩解的时间和部位“可视化”。如张宣等[17]采用γ射线显影法考察5-氨基水杨酸结肠定位释药包衣片在狗体内的释药部位和释药时间,结果表明24h该包衣片已在升结肠崩解释药。3.靶向给药系统靶向制剂又称为靶向给药系统,是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。目前,按照靶部位分,国内外靶向给药系统研究主要集中在肝、脾、肺、脑、肾、淋巴、骨等部位[18]。体内评价主要判断药物在组织器官的分布,有以下几种:(1)药物组织器官浓度法动物可以选择小鼠、大鼠、兔、狗等,通常使用静脉注射给药,采用分光光度法、色谱法等测定药物中某成分在动物组织器官分布的浓度,计算靶向效率Te,判断药物是否具有靶向性。如徐超群等[19]采用HPLC法测定静注米托蒽醌聚乳酸缓释毫微粒冻干针剂和米托蒽醌水针剂后小鼠血液、心、肝、脾、肺、肾的药物浓度,由此计算各器官的相对百分含量,结果表明,米托蒽醌聚乳酸缓释毫微粒冻干针剂在肝脏的分布明显高于米托蒽醌水针剂,在其它器官中的含量则低于水针剂,认为该冻干针剂具有肝靶向性;张阳德等[20]研究半乳糖化白蛋白磁性纳米粒运载的阿霉素经舌静脉给药后在大鼠体内的的分布状况,采用荧光光度法测定血浆和组织匀浆中阿霉素含量,结果表明,磁性阿霉素白蛋白纳米粒经半乳糖化后,可显著增强阿霉素对肝脏的靶向性。(2)放射性同位素示踪法采用3H、125I等标记药物,通常使用静脉注射给药,测定主要脏器组织中的总放射性强度,计算靶向效率Te,判断药物是否具有靶向性。如高晓黎等[21]用3H标记的去氢骆驼蓬碱分别制成静脉注射乳剂、水溶液和脂质体,经小鼠静脉注射后测定主要脏器组织中的总放射性强度,结果表明,静脉乳剂可显著提高放射性在肝、脾、淋巴器官的分布,降低放射性向脑组织的转运;欧阳春晖等[22]用同位素125I标记无唾液酸糖蛋白分子,注入大鼠后检测,结果表明,无唾液酸糖蛋白仅分布在肝脏且与肝细胞结合,具备肝细胞靶向带药载体的条件。(3)透射电镜观察法对于纳米粒型的靶向给药系统,可在给药后某一时间处死动物,制备各脏器的组织切片,进行透射电镜观察,判断纳米粒在各脏器中的分布情况。如孙毅毅等[23]采用该法土贝母抗癌有效成分TBMS纳米粒的靶向性,结果表明,其具有良好的肝靶向性。(4)淋巴结染色效果观察法谢萍等[24]在对亲水性接枝纳米炭淋巴靶向性的评价中,小鼠右后足掌皮下注射纳米炭混悬注射液,处死动物后立即解剖出三级引流区域淋巴结(后腿窝淋巴结、主动脉旁淋巴结、肾动脉旁淋巴结),肉眼观察各级引流区域淋巴结的黑染情况。4.透皮给药系统透皮给药系统或经皮吸收制剂(TDDS),指经皮肤贴敷方式用药,药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。其评价方法有以下几种[25]:(1)体内药物分析透皮给药系统的药物一般剂量都较小,经吸收进动物或人体内的量少,血药浓度往往低于一些分析方法的检测限度,因而其检测方法要求较高。体内分析可直接测定经皮给药后的体内药物及代谢物浓度,如采用HPLC法或放射免疫分析法(RIA);或用放射性核素标记药物,所用标记原子通常为14C或氚,在生物样品中测定的放射活性;也可通过测定与药物有关的生理反应或引起的体内化学物质浓度变化间接获得。如李西林等[26]采用HPLC测定豚鼠敷贴麻黄透皮贴剂后体内麻黄碱的血药浓度,计算其透皮吸收后的药代动力学情况;柯光明等[27]采用固相萃取和HPLC-荧光法测定了家兔敷贴普萘洛尔贴剂后体内普萘洛尔的血药浓度,认为贴剂中普萘洛尔可以平稳地透过家兔皮肤,稳定地控释达2d。(2)生物利用度测定有血药法、尿药法和血药加尿药法。如姜丽丽等[28]采用家兔口服α-细辛醚胶囊和α-细辛醚透皮贴剂敷贴给药的交叉试验,测定血药浓度和AUC,表明α-细辛醚贴剂的生物利用度明显高于胶囊剂。(3)表面消失法药物应用于皮肤上后透入皮肤,继而吸收进入体循环,皮肤表面药物量不断减少,其消失的速率或量与机体吸收速率和量有一定的关系。该法误差较大,一般不采用。(4)微渗析法采用微渗析探针采样,对
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