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Logo手性与药物手性与药物CHIRAL&DRUGS组员:组员:何锋何锋陈崧陈崧娜日思娜日思鲍群鲍群手性(Chirality)是自然界的本质属性之一。构成生命有机体的分子都是不对称的手性分子,生命界中普遍存在的糖为D型,氨基酸为L型,蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的。手性药物是指有药理活性作用的对映纯化合物。下面就手性药物的药物的手性合成方法以及手性药物对映体的拆分进行了讨论。药物的手性:二十世纪50年代中期,臭名昭著的“反应停”(Thalidomide,沙利度胺)作为镇静剂用于消除孕妇早期妊娠反应,但不久就发现服用此药的孕妇生出的婴儿出现畸形,经研究发现具有镇静作用的是(R)-2对映体,而致畸作用是由(S)-2对映体引起的。因此必须把具有手性的药物的另一异构体看作是不同的化合物,进行分别检测。目前,手性药物光学异构体的药理活性大致有以下几个类别:1对映体的药效学差异。大多数手性药物均是一种异构体有显著的治疗作用,而另一种异构体无作用2一种对映体有治疗作用,另外一种对映体有副作用。如:青霉胺的D-型体是代谢性疾病和铅、汞等重金属中毒的良好治疗剂,但它的L-型体会导致骨髓损伤,嗅觉和视觉衰退以及过敏反应等。又如:3对映体药性完全相反。如:巴比妥类药物的对映体对中枢神经系统发生相反的作用,如1-甲基-5-苯基-5-丙基巴比土酸,其(R)-异构体有镇静、催眠活性,而(S)-异构体引起惊厥。4对映体有互补的药理作用。5对映体有相同的药理作用。6一种对映体虽无治疗作用,但能抵消有治疗作用的对映体产生的副作用7两种对映体都有治疗作用,但其中一种有副作用或另外一些辅助作用。8对映体存在不同的活性,可开发成两个新药物。如:一个突出的例子是利尿药茚达立酮(indacrinone).其(R)-异构体具有利尿作用,但有增加血中尿酸的副作用;而(S)-异构体有促进尿酸排泄的作用。又如:种途径:①从天然产物中提取手性药物②拆分法分离手性药物③不对称催化合成手性药物。(目前应用最广的是不对称催化合成法,即是利用手性技术来合成手性药物,它也是近期研究最多的单一手性化合物的合成方法。)不对称催化包括生物催化和化学催化。生物催化是指利用酶促反应和微生物转化的高度立体、位点和区域选择性将学合成的外消旋体、前体和潜手性化合物转化成单一活性产物。此法具有反应条件温和,产物单一,高度的立体选择性(Enantioselectivity),区域选择性(Regioselectivity)和化学选择性(Chemoselectivity),副产物少,收率高,无污染,并且能完成一些合成难度较高的反应等优点。化学催化是指利用手性金属络合物作为手性模板控制反应物的对映面,将大量前手性底物选择性地转化成特定产物。此法所需手性试剂少,仅为催化量,立体控制性好,产率高,产品纯度高。生物催化合成手性药物的生物催化反应大致可分为两类:一类是把外消旋体拆分为两个光活性的对映体另一类是从外消旋或前手性的前体出发,通过催化反应得到不对称的光活性产物。生物催化反应主要包括生物催化的氧化反应、生物催化的还原反应和生物水解反应。生物催化的氧化反应较多的应用在手性环氧化合物的合成当中。手性环氧化合物是非常重要的手性中间体,有广泛的药用价值。现代的生物催化不对称还原反应倾向于利用全细胞(如酵母)的反应。再由4在微生物作用下氧化得到。5是制得3的原料,它可在微生物作用下被选择性的氧化成3。(生物催化的氧化反应)其L-异构体对人体有营养保健,减肥健美的作用,而D-肉碱无生理活性且对L-肉碱有拮抗作用。(生物催化的还原反应)上图为左氟沙星(Levofloxacin)是对革兰氏阳性菌及阴性菌均有强力杀菌活性的有效抗菌剂(不对称合成法)环氧醇的分子间亲核试剂开环在1.5mol/LTi(Opri)4存在下,亲核试剂(仲胺、叠氮化物,硫醇和游离醇等)主要进攻手性2,3-环氧醇的C-3原子,使C-3发生构型反转化学催化化学催化合成药物最直接的方法有:手性源法,手性助剂法,手性试剂法,但这些方法都使用计量的手性物质,虽在一些情况下可回收利用,但试剂价格昂贵,不适合大规模生产。化学催化反应包括不对称催化氧化反应、不对称催化氢化反应、杂原子化合物的不对称开环反应、不对称双羟基化反应、不对称Diels-Alder反应、胺的不对称还原反应、不对称催化羰基合成反应和羰基还原反应。上图为目前为止最成功的环氧化方法:利用钛试剂作为催化试剂参与烯丙醇的环氧化酶法酶的活性中心是一个不对称结构,这种结构有利于识别消旋体的对映体发生反映而成为不同的化合物,从而使两个对映体分开.由于酶无毒,易降解,不会造成环境污染,适于大规模生产.如脂肪酶酯酶蛋白酶转氨酶等已用于外旋体的拆分2.化学法经典的化学拆分法是利用手性试剂与外消旋体反应,生成两个非对映体,再利用产物的物理性质的差异将其拆分.现行的拆分方法主要为包结拆分,优点是主体分子与客体分子间不发生任何反应,只是通过分子间作用力来实现,也可循环使用手性拆分的方法主要有酶法、超临界流体色谱(SFC)法、化学法、高效液相色谱(HPLC)法、气相色谱(GC)法、毛细管电泳法和分子烙印拆分对映体。下面主要介绍酶法和化学法。二氯丙醇醋酸酯的酶法水解方法,在实验室中成功地合成了S(-)2,3-二溴丙醇醋酸酯。酶法近年来,各国相继推出的关于新药审批的规定,使单一对映体药物品种与销售持续增大.全球2001年以单一光学异构体出售的市场份额达到1472亿美元,相比于2000年的1330亿美元增长了10%以上.预计到2010年销售额将达到2000亿美元.年销售最旺的手性药物是一种降脂减肥药,主要用于高血脂,肥胖症类的心血管病人.LIPITOR年度销售额达到惊人的40亿美元美国日本等发达国家已把研制和开发光学活性作为发展医药的战略目标 取代的氨基乙醇 取代的氨基乙醇都是经过合成得到的一些极具应用价值的手性化合物联二酚萘类联二酚萘类内酰胺类内酰胺类Development我国手性药物研究现状任重道远任重道远起步较晚,与发达国家还有差距在不对称合成和手性技术方面总体水平较低国家自然基金委在”九五”期间支持了“手性药物的化学和生物学”中国科学院也把“手性药物的合成与拆分”列为”九五”重大项目Development!!!
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