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实验三十三水杨酸软膏和凝胶剂的体外释药及其经皮吸收实验一、目的和要求1．了解软膏及凝胶基质对药物释放的影响。2．熟悉测定软膏剂和凝胶剂体外经皮渗透的方法。3．熟悉药物经皮渗透量及渗透速率参数的计算方法。二、实验药品与器材药品水杨酸；硬脂酸，单硬质酸甘油酯，白凡士林，羊毛脂，三乙醇胺，吐温80，羧甲基纤维素钠，卡波普，羟丙甲纤维素（HPMC），甘油。器材752-紫外线分光光度计，智能透皮实验仪TP-2A（南京红蓝电子科技中心），微孔滤膜（0.8μm），试管（10ml），注射器（5ml），吸量管（1ml），挂道，手术剪，手术镊，蒸发皿。实验动物与试剂小白鼠（体重18～25g）。6%Na2S（脱毛剂），硫酸铁胺显色剂，淀粉等。三、实验内容（一）软膏剂和凝胶剂处方及制备过程处方1（O/W包型乳剂基质）水杨酸2.0g硬酯酸4.8g单硬脂酸甘油酯1.4g白凡士林2.4g羊毛脂0.4g三乙醇胺0.16g吐温800.04g纯化水加至50g制备以硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、羊毛脂为油相，于蒸发皿中，置水浴加热至80℃左右；另将三乙醇胺、吐温80、纯化水加至烧杯中，于水浴加热至80℃左右。等温下将水相缓缓倒入油相，并在水浴上反应5～10min，然后室温下不断搅拌至乳白色半固体基质形成，分次加入水杨酸，研磨混匀。处方2（水溶性基质）水杨酸1.3g羧甲基纤维素钠1.2g甘油3.0g纯化水加水20g制备工艺将CMC-Na置乳钵中，加入适量纯化水溶胀片刻，研磨均匀，加入甘油适量，研匀。称取水杨酸适量用水溶解，然后分次加入至上述基质中，研磨混匀即可。处方3（凝胶基质1）处方4（凝胶基质2）水杨酸5%水杨酸5%羟丙甲纤维素14%羟丙甲纤维素28%卡波普97128%卡波普97114%丙二醇QS丙二醇QS纯化水QS纯化水QS凝胶剂的制备将卡波普、羟丙甲纤维素（HPMC）分别用纯化水浸泡，三乙醇胺调节卡波普溶液的pH至5～6，卡波普与HPMC以2∶1或1∶2比例混合均匀，加入适量丙二醇，置乳钵中研磨均匀得凝胶基质。称取水杨酸适量用水溶解，与上述凝胶基质混匀即可。（二）离体小鼠皮肤的制备取体重18～25g的小鼠，处死，用自制的脱毛剂对小鼠腹部进行脱毛处理，剪下小鼠腹部的皮肤，剥离脂肪组织及粘液组织，不伤角质层，将皮肤用新鲜生理盐水冲洗干净，备用。（三）标准曲线的制备精密称取水杨酸对照品125.0mg，至250ml容量瓶中，加水适量，振摇，待全溶后，加水至刻度。吸取上述溶液1.0，2.0，3.0，4.0，5.0，6.0和7.0ml置25ml容量瓶中，加水定容，分别吸取5ml置试管中，加硫酸铁显色剂1ml，混匀，于530nm波长处测定吸收度A。（四）渗透扩散装置及实验方法本实验采用双室渗透扩散装置，包括扩散池、接受池和磁力搅拌器，扩散面积为1.76cm2，接受池一侧连有一个上倾管道，供取样补充接受液或排汽泡使用，外置恒温水浴（37±1）℃。将预处理的皮肤固定于渗透扩散装置的扩散池和接受池之间，扩散室中加入软膏或凝胶剂2.0g，固定。接收室中为生理盐水，记录体积（约为16ml），持续搅拌，分别于1，2，3，4，6，8，12h定时取样5.0ml（立即补充5.0ml生理盐水），用0.8μm的微孔滤膜过滤。在滤液中加入1.0ml硫酸铁显色剂，混匀。另吸取空白皮肤浸泡液5ml，加入1ml硫酸铁显色剂为空白，在530nm处测定吸收度A，代入标准曲线方程，计算水杨酸的浓度。四、数据处理与实验结果1．标准曲线将上述对照品溶液测得的浓度（C）与吸收度（A）进行线性回归，即得标准曲线方程为C=（r=），线性范围：μg/ml表1水杨酸标准曲线数据2．累计渗透量的计算Ci=f(Ai)Qn=16Cn+∑−=115niiCCn：第n点侧得的药物浓度（μg/ml），Ci：第i个点侧得的药物浓度（μg/ml），V：接收池的总体积（ml），Vi：每次取样体积（ml），S：渗透面积（cm2）。3．透皮曲线的绘制：以单位面积累计渗透量为纵座标，时间为横座标，绘制水杨酸经皮渗透曲线，曲线尾部的直线部分外推与横座标相交，求得时滞Tg。4．透皮速率的计算：将渗透曲线尾部直线部分的Q-t数据进行线性回归，求得直线的斜率即为渗透速率J（μg/cm2·h）。表2.不同基质对水杨酸透渗透量的影响表3.不同基质软膏及凝胶剂的透皮参数数据浓度C（μg/ml）吸收度A时间（h）O/W型乳剂基质水溶性基质凝胶基质1凝胶基质2AiCiQAiCiQAiCiQAiCiQ1.02.03.04.06.08.012.0基质类型Q-t方程J（ug/cm2·h）Lag，Tg（h）O/W型基质水溶性基质凝胶基质1凝胶基质2五、实验指导经皮渗透法是研究软膏和凝较剂中药物释放的体外测定方法，是将制剂涂在离体皮肤表面，置于扩散池中，在维持动态条件下，测定单位时间内通过皮肤的药量。通过比较药物透皮速率及时滞可分析基质对药物渗透的影响。在维持皮肤两侧浓度梯度条件下，当皮肤扩散达到伪稳态时，单位面积透皮量Q与扩散时间t有如下关系：Q=kt式中k是渗透系数，以伪稳态时Q对t作图所得直线斜率计算。该直线与横坐标轴t上的截矩即可计算时滞Tg。制备离体小鼠皮肤时，使用的脱毛剂应新鲜配制，并严格控制脱毛时间（约1～3min），脱毛后应立即用生理盐水冲洗干净，防止损伤角质层。同一组软膏的扩散实验尽量使用相同部位的皮肤（即使用腹部皮肤），由于皮肤部位、角质层厚度对药物经皮渗透影响较大，即药物的渗透与厚度成反比。扩散池用螺丝旋紧之前，可用镊子将皮肤拉紧，否则会增大扩散面积。4．可将软膏或凝胶剂装入扩散池接触皮肤一面，亦可先取少量涂在皮肤表面，然后继续装填，以保证软膏或凝胶剂与皮肤紧密接触，避免形成气泡。接收室灌注生理盐水后，应将室内空气全部排除。磁力搅拌子转速以能均匀混合液体为宜，转速太快会形成旋涡，减少扩散面积，转速太小接收室上、下层溶液难以混匀。水杨酸浓度过高时，应定量稀释，然后吸取5ml，精密加入1ml硫酸铁胺显色剂（其本身有吸收），用量多少对吸收度有影响，应作空白对照。六、思考题1．经皮给药制剂有何优点？试说明各类基质释药能力不同的原因？2．影响药物经皮渗透的剂型因素和生理因素有哪些？
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