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谢沐风上海市食品药品检验所xiemufeng@sina.com请大家将手机调至“振动”档！(包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等)谢谢您的配合！本人工作经历与行业成长史的融合★1990年~1998年本科（5年）+硕士研究生★1998年~至今在上海市药品检验所工作至今经历了“1998年~2002年强仿期”和“2002~2006仿制药疯狂期”十分了解行业现状、内幕……在2003年赴日本进修前，对国内仿制药研发中出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要素找不到科学合理的答案。带着太多的疑问踏上了征途……★2003年8月~2004年2月承蒙单位领导厚爱、公派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国家药品检验所）进修，主要收获如下：(1)通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”，知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失……（引申至技术门槛与批准数量的关系）★如口服固体制剂仿制药研发要求★★连续三批、每批10万片。★在有针对性的溶出度试验条件下，批批样品多条溶出曲线均与原研品一致（再辅以有关物质的“锦上添花”）★今后市场抽查只抽“多条溶出曲线”(2)掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以检验出来。关键就看设定的检测法/检测指标能否“一针见血、切中要害”，这也是我们药检人员工作中应不懈追求的挑战！从而指导我们如何更科学有效地开展工作（口服固体制剂关键性评价指标——多条溶出曲线）★片剂/硬胶囊：多条溶出曲线/释放曲线、崩解时限（如需要）、有关物质、含量均匀度、硬度/脆碎度。★注射用粉末：(1)表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒等。(2)深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等→复溶/溶解时间列举各剂型关键性评价指标(3)其时恰逢该国《药品品质再评价工程》如火如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习了溶出度技术理念与应用。该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂进行了与原研品一致性的再评价工作”。（该国注射剂仿制药很少，无必要进行）。第一部分：口服固体制剂评价要点（主要是有效性、而非安全性）A药厂/原研制剂疗效差B药厂/仿制制剂疗效好制药行业作为高科技行业的体现在哪里？两者为什么会有差异?两者血药浓度为什么不一致?仿制药研发的瓶颈在哪里？懂研发才能会评价！消化道Tablet头部到达作用部位心脏崩解溶液溶出进入血液循环在美国FDA1997年颁布的《口服速释制剂体外溶出度试验指导原则》中有如下描述：药物进入血液循环有以下三因素决定：1)主成分从药片中释放出来（决定性）2)主成分在生理环境下的释放与溶解（决定性）3)主成分在胃肠道的渗透性（非决定性）由于体外溶出度试验可很大程度上模拟第1和2因素，故该试验可预测药物在体内的吸收行为。对固体制剂的关注点与着眼点：★疗效才是硬道理——即对于各种患者的生物利用度★★生物利用度与体外溶出度试验息息相关，故溶出是口服固体制剂的灵魂与核心所在！！客观看待杂质、看待安全性！制剂的优劣核心(1)原料药不是药；(2)工业制剂学才是本行业的高科技！原研制剂仿制制剂相同相同不同90%企业界的使命仿制药研发的必由之路→“殊途同归”日本在其《口服固体制剂仿制药生物等效性试验指导原则》中明确指出：1）进行仿制制剂与原研制剂体外多介质中溶出行为的比较，可以很大程度上防止两者在各种患者体内生物利用度不等效。2）所以，该指导原则中用了近2/3篇幅详尽阐述“如何比较体外溶出行为、如何判定两者溶出曲线一致”的内容。原研制剂所具有的多条特征溶出曲线★是该品种的“指纹图谱”。★是原研制剂的“一根筋”！将其提炼出来、仿制制剂研发便可做到“知己知彼、百战不殆”、并具事半功倍效果！通过体外溶出行为的一致性，才能使仿制制剂品质无限趋近于原研制剂。溶出度试验占据口服固体制剂90%含金量☆这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定。☆该测定已成为“剖析”和“肢解”口服固体制剂内在品质一种抽丝剥茧、循序渐进的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”。药物在体内溶出的两个关键性要素：1.蠕动强度2.pH值02461000246中年妇女0.6A药厂产品B药厂产品05002460.20.400246Time(h)老年患者02460246年轻小伙不同制剂的溶出度试验曲线与不同患者体内生物利用度的关系——引申至转速比较溶出度试验不同患者体内生物利用度彼此间就不相关了！100转0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB50转0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time(h)Concentration(ug/ml)CapsuleACapsuleB具体实例：两吲哚美辛胶囊溶出度与生物利用度的相关性不相关相关在身体机能虚弱者体内胃酸随年龄变化统计表（日本学者2001年发表的统计数据）02040608010203040506070年龄胃酸缺乏者的比例(%)19841989-19941995-1999消化道各器官变化范围胃pH1.2-7.6表面张力(dyne/cm2)35-50胃液体积(ml)5-200十二指肠pH3.1-6.7收缩压(mmHg)3-30小肠pH5.2-6.0胆汁酸(mM)0-17液体流速(ml/min)0-2pH7溶出度pH10204060801000204060..0204060801000204060Time(min)02460510152025Time(h)02460510152025胃酸正常患者预测体内血药浓度实测体内血药浓度胃酸缺乏患者不同厂家生产的甲硝唑片体外溶出度与体内血药浓度的相关性A药厂产品B药厂产品01234567010203040Time(h)01234567010203040Time(h)年轻人老年人☻体内一致、即BE试验成功→并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。越来越多的文献报道，通过BE试验的部分仿制药临床疗效依然与原研药有显著性差距。因为目前均采用年轻力壮的男性作为受试者、是人体最佳状态、其体内环境与中老年人有较大差异，而原研制剂是经临床大量患者验证的。生物等效性(BE)试验是金标准吗？☻除非该实验采用各年龄段、男女各半进行，但不现实、仿制药企业在经济上也承受不起！☻日本早在1998年便已意识到，故制订了“两手都要抓、两手都要硬”的技术要求——针对仿制制剂研发与品质评价，严格要求体外溶出行为的一致性，故该国是全世界仿制药审评最为严格的国家！所以说：(1)现今的BE试验根本不是“金标准”只有通过该手段，才能尽可能地增加仿制制剂在年老患者、在体质虚弱患者、以及所有患者体内生物利用度与原研制剂一致概率；也只有通过这一手段才能弥补“BE试验的局限与不足”！所以，该要求绝非“过度”、而是合情合理、科学客观。“在有区分力、针对性的溶出度试验条件下做到仿制制剂溶出行为与原研制剂一致”的难度是远远大于采用小伙子作为受试者的BE试验。所以、本人才敢给出BE试验成功概率至少90%的结论！（有点儿颠覆、呵呵~~）★不信：请您做BE试验前，将体外溶出比较数据发给我，我来帮您预测……★引申：某一品种有50家需评价、前5家BE试验成功了，还有必要再劳民伤财地去做剩下的45家BE试验吗？再来：某一类品种有50种，前5种如上，还有必要再劳民伤财地去做剩下的45个品种的BE试验吗？“实践是检验真理的唯一标准”、勿再纸上谈兵！使用该药品的患者是特定人群吗?溶出度试验是普通受试者是胃酸缺乏的普通受试者否体内研究针对性受试者、即患者否是在低转度和所有介质中，溶出曲线均一致吗?否在中性介质条件下溶出曲线一致吗？使用该药品的患者是特定人群吗?溶出度试验是普通受试者是胃酸缺乏的普通受试者否体内研究针对性受试者、即患者否是在低转度和所有介质中，溶出曲线均一致吗?否在3.0~6.8介质中溶出曲线一致吗？日本作法★2014年2月，媒体报道：FDA低调开展仿制药一致性评价。（请注意：是低调哦~）★2014年4月4日国家药审中心网站→电子刊物：《FDA以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则（草案）介绍》，明确了今后BE试验受试者应采用(1)各年龄段(2)男女各半原则。这将对仿制药企业带来极大的震撼与挑战！☻体内不一致、即BE试验失败→则肯定会在体外某个溶出度条件下两者呈现显著性差异，关键就看体外溶出度研究的深度与程度了（已有愈来愈多的案例证明）生物等效性试验失败了怎么办？只有通过体外溶出度试验充分、多层次、多角度，多方面的比对研究，才能使仿制药企业深入研究制剂工艺与处方，从而使得仿制制剂内在品质无限趋近原研制剂。该法简便易行、科学合理、便于重现、难以造假！四、合理选用研究方法。原则上企业应采用体内生物等效性试验的方法进行评价，允许企业采取体外溶出度试验的方法进行评价。采用体外溶出度试验方法进行评价的品种，以后还应当采取体内生物等效性试验的方法进行后续评价。（此句，已彻底否定体外溶出试验作用，“唯BE论”了，让历史来给出答案吧！）2015年11月18日、CFDA发布“关于征求《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》意见的公告”（这么绕口的题目、可真是让人醉了！）简单讲述日本仿制药质量一致性评价流程与方法……那么，原研制剂什么样的溶出曲线才是(1)有区分力、(2)有体内外相关性呢？如去验证，对于仿制药企业可能会劳民伤财。为此，根据最具制剂难度的五大类药物，本人给出直截了当的曲线形态，这些溶出曲线都是针对大量已上市的此类原研制剂和本人在日本学习体会的经验总结所得。这些曲线已基本包括以上2点！☻pH1.0和pH6.8介质释放太快、太慢、均无区分力。☻pH3.0介质、45-60min达到85%以上，释放速度适中。（再增加100转的比较、仍需一致）☻pH4.5介质、90-120min达到85%以上，释放速度适中。如没有一条曲线能在45~120min达到85%，则可适当放宽试验条件（以原研制剂样品批内/批间精密度为准，加大转速或加入低浓度表面活性剂）、且无突释和拐点，这样的曲线通常被认为是最具体内外相关性，也是最理想的曲线。随后，再对该条曲线进行100转的比较，仍需一致！如缓控释仿制制剂的制剂机理与原研制剂不同、则无需强求体外溶出行为一致。此时，只能通过大量的动物实验或人体预BE实验来验证仿制制剂处方与工艺的合理性，但耗资将很大！■欧美与我国允许“殊途同归”■日本要求制剂机理必须一致，因BE实验不是金标准、存在严重不足pH1.2(桨板法/50rpm)、测试2h日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实例（★共9个条件均需一致★）pH5.0(桨板法/50rpm)、测试4hpH7.5(桨板法/50rpm)、测试22h日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实例水(桨板法/50rpm)、测试5hpH7.5+1.0%吐温-80(桨板法/50rpm)、测试12h日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实例pH7.5(桨板法/100rpm)、测试12h日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实例pH7.5(桨板法/200rpm)、测试6hpH7.5(篮法/100rpm)、测试14h日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实例pH7.5(篮法/200rpm)、测试12h☆为防止剂量倾泻（dose-dumping）现象发生日本在最具区分力的溶出介质中，还要增加100或200转比较研究；肠溶制剂还要增加pH6.0溶出介质稀释5倍后的比对研究。美国在最具区分力的溶出介质中，增加5%、20%和40%有机溶剂溶出介质测定比对。→观测仿制制剂能否像原研制剂那样“收放自如
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