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发布日期20110920栏目化药药物评价临床安全性和有效性评价标题从药品技术指导原则的变迁看调脂药临床研究评价策略的进展作者华尉利王涛谢松梅部门化药临床二部正文内容[摘要]心血管疾病已成为我国人群的第一位死亡原因，近20余年冠心病发病率和病死率呈逐步上升。血脂异常是重要的心血管风险因素。新调脂药是近年来国内外心血管药物的开发热点之一。在新药的开发中，临床研究是证明新药人体有效性和安全性的重要环节，其设计和实施是否规范直接影响试验结果的可评价性。因而，药品管理机构常通过发布指导原则或者建议的方式，给企业提供临床研究方法的技术性建议。本文回顾了国内外药品管理机构不同时期的调脂药临床研究相关的指导原则，从中可以看出调脂药临床研究评价策略的进展，并可给我国的调脂药临床评价提供参考。心血管疾病已成为我国人群的第一位死亡原因，近20余年冠心病发病率和病死率呈逐步上升。血脂异常是重要的心血管风险因素。我国的流行病学队列研究表明，血清总胆固醇(totalcholesterol,TC)或低密度脂蛋白胆固醇(lowdensitylipoprotein-cholesterol,LDL-C)升高是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素之一。调脂临床研究荟萃分析显示，LDL-C水平每降低1mmol/L并保持4～5年能使主要心血管事件风险降低大约20%。因此，调脂药是近年来国内外心血管药物的开发热点之一。在新药的开发中，临床研究是证明新药人体有效性和安全性的重要环节，其设计和实施是否规范直接影响试验结果的可评价性。因而，药品管理机构通常以发布指导原则的方式，给企业提供技术性建议，此类指导原则虽不具有法规的强制力，但对新药临床研究有着重要的影响力。本文回顾了美国、欧盟和中国的药品管理机构不同时期的调脂药临床研究相关的指导原则，探讨调脂药临床研究评价的基本策略，并可给我国的调脂药临床评价提供参考。一、三个指导原则关键要点的比较FDA曾于1990年9月发布《血脂调节药物临床评价技术指导原则》，后于2010年4月16日撤回该文件，目前尚未有发布更新的版本。1993年，我国当时的药品管理机构卫生部药政局主编的《新药（西药）临床研究指导原则汇编》中曾提到对调脂药物新药临床研究的要求。欧盟药品管理局（EuropeanMedicinesAgencyEMA）于2005年发布了《治疗脂代谢紊乱药物临床研究指导原则要点》。表1是对上述三个指导原则关键要点的比较。表1.三个指导原则关键要点的比较文件名称《血脂调节药物临床评价技术指导原则》《新药（西药）临床研究指导原则汇编》（心血管系统药物研究指导原则各论）《治疗脂代谢紊乱药物临床研究指导原则要点》药品管理机构美国FDA中国卫生部药政局欧盟药品管理局（EMA）发布时间1990年1993年2005年调脂治疗目的1.血脂调节。2.减少心血管疾病。3.血脂异常相关的急性胰腺炎发病率和死亡率。没有提及1.降低血脂异常相关的心血管疾病的发病率和死亡率。2.在甘油三酯水平非常高的罕见情况下，首要目的是预防急性胰腺炎。入选人群1.原发性高脂蛋白血症患者，基线血清LDL-C和/或甘油三酯升高。2.不能入选继发性高脂蛋白血症患者。3.针对降低甘油三酯的疗效的试验，主要选择空腹血清甘油三酯在500～1500mg/dL1.II期临床试验第一阶段选择原发性血脂异常患者：血清总胆固醇TC≥250mg/dl，或血清甘油三酯TG≥140mg/dl，或HDL-C值男性≤40mg/dl、女性≤45mg/dl，均可选为受试对象。（排除继发性血脂异常。）2.II期临床试验第二阶1.主要在原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症且胆固醇水平中度到明显升高的患者中进行新调脂药物的有效性和安全性研究。2.应该包含一定数量的大于65岁的受试者。的IV型和V型高脂血症患者。段：可适当选择部分严重的高血脂患者（如纯合子型高胆固醇血症患者）及继发性高脂血症患者。2期研究（探索性研究）1.应当包括一个平行剂量-效应研究，覆盖一系列剂量水平，应足够在药物的剂量-效应曲线上体现药物特性。2.双盲安慰剂对照研究设计。3.以血脂为疗效评价指标。II期临床试验第一阶段：病例数不小于50例。随机、盲法（单盲或者双盲）、对照设计。使用一种固定剂量，治疗8～12周。1.遵循随机、安慰剂对照、双盲的原则。2.固定剂量的平行组设计。至少研究3种剂量以建立有效剂量范围和最佳剂量。3.以血脂为疗效评价指标。4.研究周期：4周～3个月。3期研究（确证性试验）1.确证性研究应当为前瞻性随机双盲安慰剂平行对照。2.关键研究应包括6个月的安慰剂对照试验，并平行设置各剂量组。3.还应当与已经上市的相同化学类别或者相同治疗类别的活性药物进行对照研究。II期临床试验第二阶段：在第一阶段基础上，病例数增加到300例。使用一种固定剂量，治疗8～12周。随机、盲法（单盲或者双盲）、对照设计。1.调脂领域已有有效的治疗药物，因此确证性试验大多数使用活性药物平行对照，安慰剂对照不再适用于该领域的大型研究。2.研究周期取决于其预期结果、剂量滴定和达到最大效果的时间，应至少持续3至12个月。长期疗效和安全性数据1.要得出口服吸收药物获得上市的数据，一般需要至少1500名患者一年的II期临床试验应积累用药半年至一年的病例50至100例。1.在短期、小样本的研究中，非心血管发病率和死亡率在研究间可能并不一样（即使是显药物临床观察，以及500名患者两年的药物临床观察。示阴性效应时），因此要观察对死亡率和心血管发病率的长期效应。2.只有在脂代谢紊乱和/或高心血管危险的患者中进行大规模长期临床试验，才能获得死亡率和发病率的阳性结果。不同性别和年龄组足够多的患者人群应持续暴露于药物至少一年，但最好更长时间。确证性研究的疗效评价1.以LDL-胆固醇或LDL-载脂蛋白B作为主要终点指标。2.对于可吸收的药物，一般要求LDL-C与基线相比至少有15%的降低，而且对其他之类参数没有不良影响才能获得上市批准。1.主要疗效评价指标：总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇。1.在原发性高胆固醇患者中以LDL胆固醇降低作为主要终点，可以支持高胆固醇血症或混合性高脂血症的适应症。其他对胆固醇的药物效益评价指标可以作为次要终点，这些指标的定义应符合公认的标准。2.一种新的调脂药物仅在对心血管和非心血管的死亡率和发病率没有不利影响时才能注册。试验过程的膳食控制关键研究至少8周的膳食导入期。IIa和IIb型高血脂患者的受试者，应执行美国胆固醇教育计划（NCEP）规定的第一步膳食方案的最低标准。在试验期间应当坚持同一个膳食方案。无膳食导入期：在起始筛选期后，临床试验随机分组前必须有一个膳食导入期。应记录膳食供给、食品及运动习惯，并在整个试验期间维持不变。血脂调节药物的联合用药无无调脂药物的联合用药应当在任一成分均无充分有效反应的患者中进行专门研究，采用安慰剂为对照。有效性应基于期望达到的调脂效应以及当前公认的标准进行判定。药物相互作用研究2期临床研究后期可以进行药物相互作用研究。无应当特别注意调脂药与其他药物药代动力学的相互作用。特定药物相互作用研究取决于新药的药代动力学和药效学特性。安全性评价所有不良事件、实验室检查。所有不良事件、实验室检查。特别注意以下方面：1.肝脏：应注意药物性肝炎的症状和体征，并常规检测ALT、胆红素和其它肝脏生化指标。2.肌肉：不同种类的调脂药物均被发现与CK升高及肌肉相应症状。应当特别注意肌病的症状和体征。由于严重肌病罕见，因此，应考虑上市后监测CK和肌肉症状。3.肾脏：临床前数据已提示调脂药物对肾小管细胞存在肾毒性效应，因此临床试验中必须监测肾功能和蛋白尿。二、讨论上述三个指导原则的时间跨度为1990～2005年，在此15年间，从全球来看，调脂治疗领域的临床实践和认知发生了很大的进展，表现在以下几个主要方面：新作用机制的调脂药（包括新的他汀类药物例如匹伐他汀、瑞舒伐他汀；以及胆固醇吸收抑制剂依折麦布）开发成功并获得上市；某些他汀类药物获得预防心血管疾病的证据，并写入说明书的适应症；复方调脂药的开发，例如，氨氯地平阿托伐他汀钙片、依折麦布辛伐他汀片已经在国内外上市，国外已经上市的还有洛伐他汀缓释烟酸和辛伐他汀缓释烟酸的复方制剂。表2列出了近15年间主要调脂药的在FDA和中国的上市时间的情况，以供参考。表2.部分调脂药（制剂）在FDA和中国的上市时间情况FDA最早上市时间中国最早上市时间洛伐他汀1987年1996年辛伐他汀1991年1995年普伐他汀钠1991年1995年氟伐他汀钠1993年1997年阿托伐他汀钙1996年2000年依折麦布2002年2006年瑞舒伐他汀钙2003年2007年氨氯地平阿托伐他汀钙2004年2008年洛伐他汀缓释烟酸2001年-辛伐他汀缓释烟酸2008年-匹伐他汀钙2009年2008年依折麦布辛伐他汀2004年2009年-：中国尚未上市。1.FDA的相关指导原则FDA曾于1990年9月发布《血脂调节药物临床评价技术指导原则》，该文件内容涉及各期调脂药临床试验的要点、疗效评价、安全性评价。以现在的观点来看，该文件的某些认识仍然具有参考的价值：例如2期探索性研究应当包括一个平行剂量-效应研究，覆盖一系列剂量水平，应足够在药物的剂量-效应曲线上体现药物特性。但是，其中关于临床试验的设计和疗效安全性评价均存在明显的局限。从该文件中到目前为止，以冠心病为疗效终点评价指标的临床试验中，相关疾病风险的降低并不显著。看出，当时血脂调节药物对于心血管疾病预防的确凿证据尚未充分获得，因而，对新调脂药的评价要求还仅限于对血脂指标的观察。又如，由于目前已经有确证疗效的调脂药，因此该文件中3期临床研究应当为前瞻性随机双盲安慰剂平行对照，关键研究应当包括6个月的安慰剂对照试验。已经不符合当前的临床背景和伦理原则要求。此外在安全性方面，没有针对调脂药的特点予以某些方面的特别关注，例如肝脏损害、肌病和肾功能。FDA已经于2010年4月16日撤回该文件。2.我国的相关指导原则我国卫生部药政局1993年主编出版了《新药（西药）临床研究指导原则汇编》，其中“心血管系统药物研究指导原则各论”提到了对调脂药物的新药临床试验设计、疗效评价的要求。该指导原则对调脂药近期疗效的评价标准仍然符合当前的评价观点，一直以来被临床试验的研究者作为重要的参考：例如，Ⅱ期临床试验首先要求评价近期调脂疗效，一般通过8～12周的疗程，可对药物的短期调脂疗效作出初步评价，并以达到一定程度的调脂百分率作为疗效的判定标准。又如，调脂治疗后对血脂指标疗效的判定标准：(1)显效：达以下任一项者：TC下降≥20%；TG下降≥40%；HDL-C上升≥10mg/dl；TC-HDL-C/HDL-C下降≥20%。(2)有效：TC下降10%～〈20%；TG下降20%～40%；HDL-C升高4～〈10mg/dl；TC-HDL-C/HDL-C下降10%～〈20%。(3)无效：未达到有效标准者。(4)恶化：达以下任一项者：TC上升≥10%；TG上升≥10%；HDL-C下降≥4mg/dl；TC-HDL-C/HDL-C增高≥10%。但是，该文件的局限性表现在以下的方面。1.按照新的《药品注册管理办法》，新药临床试验分为I、II、III、IV期。II期临床试验为治疗作用初步评价阶段，III期临床试验为治疗作用确证阶段。由于历史的原因，该文件提到的临床试验分期概念与当前法规规定的分期法不一致，其中提到的“II期第一阶段”相当于现在的II期临床试验，“II期第二阶段”相当于现在的III期临床试验。2.要求II期临床试验第二阶段为随机、盲法（单盲或者双盲）、对照设计。但是对于选择对照（安慰剂还是活性药）没有进行详细的说明。此外，对调脂药与常见合并使用药物的相互作用研究、临床试验中的膳食控制、调脂药联合用药的评价方面均没有提出相应的建议。3.调脂治疗目的仅限于降低血脂指标。由于当时调脂药物预防心血管疾病证据的有限性，对调脂药远期疗效、临床终点的评价、对心血管事件的预防等均没有进行讨论和
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