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1中国仿制药产业发展的机遇和挑战•仿制药品与被仿制药品(原研药）具有同样的活性成份，给药途径，剂型，规格和相同的疗效。但其价格是原研药的30%，甚至更低。对于国外社会福利好的国家，扶持仿制药产业是节约国家政府开支很重要的一个举措：在美国，2009仿国外仿制药现状家，扶持仿制药产业是节约国家政府开支很重要的个举措：在美国，2009仿制药占处方药市场比例70％以上，处于仿制药消费大国之首（产品从150个国家进口）；德国、英国的仿制药也已超过50％国外仿制药现状•国内老龄化，城镇化加速造成的医改和对仿制药的需求急剧增加•10年内专利药集中到期造成了仿制药的战略机遇•部分企业已经开始国际标准的注册和海外战略，取得了积极进展中国仿制药产业发展的机遇222•整体上研发技术水平低•缺乏仿制药制剂的国际注册经验，制剂产品很少进入发达国家市场,,国际竞争力不强•缺乏国际标准和通行质量规范，质量管理的理念和管理水平与国际水平尚有明显差距，造成了产品国际竞争能力不足中国仿制药产业发展的挑战2发展方向利润进入国际市场的战略思路场地转移产品入手开拓海外市场（例：欧洲，美国代工加工）（1/5-1/10）收购国外产品批文&同时研发有市场潜力的仿制药(250-400万RMB）避专利新药&首仿新药（例：纳米液态胶囊项目和缓控释制剂）333高执行力的团队建设完善管理体系/强制执行质量体系企业文化培训、专业技能培训管理人才培养和梯队建设仿制药与产品转移FDA/TGA/MHRA/HPB仿制药申报国外制药公司中国仿制药申报制药公司中国制药公司产品转移/委托加工3仿制药与转移产品仿制药转移产品原料药有DMF或CEP，或与厂家起申报已注册批准过的有DMF或CEP文号原料药一起申报已注册批准过的有DMF或CEP文号配方×√批量/批次申报批（1-2批，1/10），不能出售转移批（2-3批，fullsize），批准后可以出售BE√（10-80万美金/规格）×稳定性√（3或6个月加速）√（允许批准后递交）包装形式，包装形式，小盒说明书，铝箔原研药客户注册产品成本250-400万RMB1/5或1/10时间24-36个月3-6个月(短平快）（适应国际市场对仿制药GMP要求）产品转移•短平快，间接进入国际市场•积累国际注册经验，提高国际积册提高竞争的能力•积累研发管理经验，提高研发技术，产品质量和生产质量管理水平•建立符合国际标准的研发实验室，打造一支过硬的研发团队，优点培养一批高水平的科研人员•利润低缺点4内容中国仿制药行业发展的机遇和挑战1场地/产品/技术转移流程2质量源于设计3设备清洁验证4设备清洁验证4准备GMP文件的现场检查5场地/产品/技术转移流程项目技术转移资料成本核算技术可行性评估立项项目计划书成立项目小组确定责任人原辅料确认包装形式和包材确认模具确认试剂，标样，柱子确认采购中试，验证方案分析方法，标准,分析方法转移方案，稳定性草案客户批准中试批生产验证批生产QC放行递交申报材料cGMP审查GMP证书稳定性研究递交申报材料cGMP审查GMP证书办理委托加工手册产品出口5说明原料原料：：采用MA上所列的厂家（大变更，需6-9个月，或9-12个月，场地转移只需3-6个月）辅料：可采用国产或印度的便宜，但符合NF或BP/EP标准的批量的确定要根据厂家设备的生产能力来确定。验证批是能够出售的验证方案，原辅料，成品标准，分析方法转移方案，模具图纸，稳定性方案，保留时间确认研究需客户确认包装形式，小盒，说明书，铝箔，PVC/PVDC要与MA上所批准的一致压片模具（需一个月），包装模具（需两个月）需客户确认，是整个产品转移的长板需要提供3-6月加速稳定性及长期稳定性数据，但不属于申报材料的一部分技术转移资料技术转移文件审核清单f\DocneededforPresentation\100627-Technical-Doca-Requirements-Lee.doc6技术转移资料MA（市场经营权）DocneededforPresentation\BBBTabs2.5mg-MA.pdf批生产记录（BMR)，产品验证方案(MVP)（需要与当前的MA一致）批包装记录（BPR）原料，辅料，成品标准原料，辅料，成品分析检测方法实样实样压片模具的图纸，胶囊填充模具图纸，包装模具图纸技术可行性评估技术部职责-TD¾产品处方确认¾原辅物料技术标准确认（DMF，COS-CEP）生产艺确¾生产工艺确认¾生产批量（600kg，2000L）生产部-PD¾生产设备（混合机，制粒机，压片机，胶囊填充机，包衣机，包装机）¾生产环境（温度，湿度，避光,PPE)¾包装形式，包装材质（盲文小盒）质量保证部-QA质量保证部-QA¾法律法规（药品，食品添加剂，普药，一级/二级/三级/四级类，毒性-LD50,OEL，高活性类药，激素类药,消炎药）质量控制部-QC¾分析方法确认，分析仪器，设备（HPLC，GC，AA，Titrator，IC）¾试剂，标准品，色谱柱确认7技术部职责-TD产品处方确认原辅物料技术标准确认生产工艺确认生产工艺确认生产批量物料需求计划小试方案，记录中试方案，记录批生产记录（BMR）工艺验证方案（MVP）清洁验证方案（CVP）存放时间研究（HTS）质量控制部-QC试剂，标准品，色谱柱确认原料药，辅料，中间体，成品标准原料药，辅料，中间体，成品标准原料药，辅料，中间体，成品分析方法原料药，中间体，成品分析方法转移方案原料药，中间体，成品分析方法转移稳定性草案及稳定性研究原料药，辅料，包材，中间体，成品发行清洁验证分析方法研发，验证及样品检测8生产部-PD冲钉图纸确认，采购（60天）包装模具确认，采购（60天）包装模具确认，采购（60天）批包装记录编写内包装材质，标准确认外包装材料标准制定及外包装确认设备到位，验证情况质量保证部-QA原辅物料，包材供应商调查¾原料药供应商：现场审计¾辅料/包材供应商发调查问卷或现场审计¾辅料/包材供应商：发调查问卷或现场审计内包材标准制定泡罩Blister小盒说明书标签（瓶签，箱签，托盘签）铝箔-PVC（200，250mm)铝箔-PVDC（45，60，90，100，120gsm）瓶子Bottle瓶大小，材质瓶盖大小，材质瓶签干燥剂9原辅料，包材原料API辅料Excipients包材（铝塑板）PackagingMaterials(Blister)小盒Carton铝箔Aluminum铝箔AluminumPVC/PVDCPVC/PVDC标签（包括箱签，托盘签）Labels说明书Leaflet中包膜PlasticFoil箱Shipperbox托盘Pallet包材（瓶装）PackagingMaterials(Bottle)瓶Bottles说明书Leaflet标签（瓶签，箱签，托盘签）Labels干燥剂Desiccant中包膜PlasticFoil箱ShipperBox托盘Pallet调查问卷DocneededforPresentation\调查问卷.pdfDocneededforPresentation\TSE问卷模板.pdfDocneededforPresentation\原料需要DocneededforPresentation\原料需要文件.pdf10新增加、或新修订包装的主要流转程序客户向工厂提供a)包装设计电子稿PDF开放式格式，并标示有尺寸、颜色标号，是作为印刷的文字依据，项目启动即可提供。昀迟在订单下达前1个月b)包装实样昀好是与拟生产包装一致；如果以前没有，则用前一个版本或类似包装代替。是作为材质、式样参考1）确认电子稿格式是否可用于印刷；如版本不能用，则需客户重新提供。文件格式能兼容一般在收到电子版后1周内；紧急时2天内。工厂转换2）必要时转换，并按机器形式作必要排版（如铝箔）；并增加工厂内部版本号（如果客户允许的话）修改部分的沟通，客户确认对修改部分的确认，客户宜在1周内答复。工厂组织打样工厂将电子版（京新格式）发印刷厂，按包装的复杂程度，选择文字稿打样（干法证明）或实样打样（湿法证明）说明书、铝箔、大箱等一般用文字稿打样确认，简单的小盒或改版修订部分内容的小盒或标签，也选择文字稿打样；对于复杂的小盒或标签，如带盲文、多层式，则使用实样打样。一般在1-2周A）文字稿打样工厂按客户文字稿核对一般1周B）实样打样工厂按客户文字稿，并结合实样的材质、式样核对一般2周客户确认A）确认京新发送的印刷前电子稿：打印出并签字，寄回或彩色扫描件发回京新适用于干法证明的样稿，如明书、铝箔、大箱、简单的小盒或改版修订部分内容的小盒或标签客户在收到文件后，宜在1周内答复。B）确认复杂的实样：按A步签名确认电子稿，或在实样上签字适用于复杂的小盒或标签在收到样品后，客户宜在1周内答复。正式印刷京新在收到客户确认批准的文字稿或实样后，安排印刷。如果在此过程中有修改，再回到起始步骤。质量源于设计开发产品质量设计生产产品的测试只用于确认产品的质量11质量源于设计制定目标产品的质量和特性设计产品配方及生产工艺确认关键的原辅料特性,关键的工艺参数控制原辅料质量标准，工艺流程持续生产高质量的产品原料药影响药物性能和质量原料药物理化学性质原料药物理化学性质¾物理性质描述¾pKa¾多晶体（x-射线,差热扫描和文献）¾水溶性（作为pH函数）¾粒径，粒径分布，松密度，紧密度¾吸湿性机械性能12原料药原料药中杂质：合成过程中产生的，潜在的，实际存在的杂质¾降解杂质¾工艺杂质（稳定性实验/强降解实验中杂质含量不增加）标准设定：ICH，参比制剂，药典原料药原料药必须符合药典的要求（DMF,COS-CEP)原料药必须符合药典的要求（DMF,COSCEP)确定控制原料药的标准是否应包括一些特定的检测项，例如旋光度、含水量、杂质、溶剂残留、固态特性（例如，多晶型，无定形，溶解性，粒度和密度等）了解原料药的稳定性，复检期，有效期和储存条件了解原料药的稳定性，复检期，有效期和储存条件13辅料辅料的技术规范是什么？¾如果物料有药典的标准（USP/NF、BP/EP，等），则技术规范应基如果物料有药典的标准等则技术规范应于药典专论¾对起关键作用或特定分级的辅料可能需要附加技术规范以控制，如：辅料级别（Lastosemonohydrate70M,11SD)了解每种辅料的作用：粘合剂，润滑剂，分散剂，崩解剂辅料是否超出（例如FDAIIG）该给药途径药物非活性成分指南限度?¾考虑药品给药途径¾按推荐的每日昀大给药剂量估算辅料用量是否超出IIG成品质量：外观，含量，溶出度，均匀度，杂质鉴别方中影响药物性能质量和稳定性的关键成分辅鉴别配方中影响药物性能，质量和稳定性的关键成分：辅料及其级别的选择明确和控制关键的生产步骤识别，检测和控制关键的工艺参数：中控参数（外观，硬度，脆碎度，片重，崩解，含水量），可接收限度以及设定的理由（硬度范围，极端条件下的溶解度和脆碎度）14技术转移批量小试中试批验证批TrialPilotBatchValidationBatch1/10-1/5ofPilBh1/10ofValidationFullManufacturingSize(30%-65%申报策略：3x中试批；2x中试批+1x验证批；2-3x验证批PilotBatchValidationBatch(ofBlenderVolume)成品生产工艺与药物质量的关系原料包衣胶囊纯度高含量高溶出度高高高稳定性高需详细描述生产工艺的重要变更：批量，设备和工艺参数稳定性高15批生产记录BMRDocneededforPresentation\BMRYYYY.docx批包装记录BPRDocneededforPresentation\BMRYYYY.docx16分析方法原料药（API）¾含量（Assay)¾降解产物(RelatedCompounds)¾溶剂残留（ResidualSolvent）成品¾含量（As
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