CDE-0703讲课稿(北京)之一规范化学药品研发过程的基本要求及立案分析

规范化学药品研发过程的基本要求及案例分析一、相关法规国家药品监督管理局[2000]1号文件《药品研究实验记录暂行规定》《全国整顿和规范药品市场秩序专项行动方案》（国办发[2006]51号）整顿和规范药品研制,生产,流通秩序工作方案国食药监办[2006]465号二.主要内容(一)选题立项的前期调研与文献查询;(二)药品研究实验记录的基本要求;(三)药学部分研究资料撰写的基本要求;(一)选题立项的前期调研与文献查询立项前的资料查询网络文献和光盘检索IPA（国际药学文摘，70年由美国医院药剂师学会推出，收集药理学、药剂学和药物评价等方面的文献信息Medline由美国国立图书馆建立，收集约4000多种期刊，范围广、信息量大中国生物医学文献光盘数据库Rxlist-TheinternetDrugIndex（hett://，免费网，收录大量新上市或即将上市的药物、产品）“119”模式1”个目录----《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》“1”本书----《药物临床信息参考》“9”个网站----SFDA、CDE、SIPOesp@cenet、menet、Google、Baidu、CNKI、DXY《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》：是基本医疗保险、工伤保险基金支付药品费用的标准。查询结果：（1）《目录》中有无该药______？（2）________药物的_______类？（3）剂型情况_______________？（4）限定情况_______________？《药物临床信息参考》药审中心编著可查到的信息：（1）化学名、商品名及英文名；（2）组成成分；（3）临床应用；（4）药理；（5）注意事项；（6）不良反应；（7）药物相互作用；（8）给药说明；（9）用法用量；（10）制剂及规格国家食品药品监督管理局（SFDA）网站基础数据库：公告通告：药物临床批准信息：药物注册批准信息：药品审评中心（CDE）网站受理目录浏览国家知识产权局（SIPO）网站国内专利检索欧洲专利局网站国外专利查询中国医药经济信息网（1）价格查询（2）国内新药数据库Google与Baidu两个综合性网站信息互补（1）说明书（2）原料来源（3）转让信息（4）上市情况（5）市场前景中国知识资源总库（1）信息有根据,文章有出处;（2）多学科的研究报道，如制剂、分析、药理、合成等；（3）文献综述。丁香园论坛丁香园药学系列数据库beta1.0版丁香园国际疾病标准编码查询系统（ICD-10）丁香园常用临床药物说明书开发立项工作中需注意的问题•目标市场—发病率、发病趋势—市场容量—进入障碍—可能占有率•目标市场概况—国际市场、国内市场—相同产品、同类产品—销售趋势⑴市场因素流行病学调研;同类产品的调研;成长性市场;成熟性市场;隐性市场(2)技术因素•项目所处阶段和地位作用机制、疗效、安全性、剂型•国内外研发现状申报数量、正在研发的厂家、技术标准（药典、国标、试行）•研究文献药学、主要药效学、一般药理、毒理、临床研究资料•关键技术主要瓶颈技术•技术实现模式与自身研发能力的适应性、技术实现模式选择、与技术战略的匹配性----合成路线a.分析原料药合成路线的设计是否有依据一般程序:a.对拟合成的目标化合物进行文献调研，设计或选择合理的合成路线；b.对所选择的路线进行初步分析，对该化合物的国内外研究情况、知识产权状况有一个总体的认识；c.对所采用的工艺有一个初步的评价.理想的药物工艺路线应该是：①化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；②需用的原辅材料少且易得，并有足够数量的供应；③中间体容易以较纯形式分离出来，质量合乎要求的标准，最好是多步反应连续操作；④可在易于控制的条件下进行制备，如安全、无毒；⑤设备条件要求不苛刻；⑥“三废”少并且易于治理；⑦操作简便，经分离、纯化易达到药用标准；⑧收率最佳、成本最低、经济效益最好。实例1.克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）ClC6H5C6H5NNClC6H5C6H5ClNHN+邻氯苯基二苯基氯甲烷咪唑2-5ClCOOC2H5ClC6H5C6H5OHClC6H5C6H5Cl2C6H6Br,Mg,乙醚SOCl2邻氯苯甲酸乙酯2-5线路1Grignard反应此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。线路2CCl4+3C6H6（C6H5)3CClClCH3Cl2,PCl5ClCCl3C6H6,AlCl3ClC6H5C6H5Cl2-5此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。线路3ClCOOHClCOClClCOC6H5ClClC6H5ClClC6H5C6H5ClSOCl2C6H6,AlCl3C6H6,AlCl3PCl5邻氯苯甲酸2-5本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步Friedel－Crafts反应来合成关键中间体2－5。尽管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。实例2.头孢类△2异构体R1HNSOCO2R4R3R2HN12345678母环结构如下：反应机理如下:SCOOTMSOAcTMSISOONOTMSNHCOOTMSTMSMeI-TMSOAcSCOOTMSINSCOOINSINCOO溶剂季铵化后的比例Ratio△3/△2CH2Cl242/35FreonTF70/9Cl3CCF376/9CH3CHCl236/36CH2Cl333/31Cl3CCl345/17CCl437/42CH3CN47/12ClCH2CH2Cl52/14ClCH=CHCl27/51PhCH343/17CL2CHCH2Cl44/22Cl2=CCl242/2PhCl17/1实例3：仿制的喹诺酮药物：碳酸二乙酯碳酸二甲酯闪点77ºC13ºC毒性对皮肤接触有害成本17.1元/500ml25.1元/250ml原甲酸三乙酯原甲酸三甲酯闪点85ºC60ºC毒性3.2-6.4mg/kg2.0mg/kg(LD50大鼠口服)对眼睛有强刺激b.分析所采用的起始原料﹑试剂是否易得,是否有标准C.对合成设备的分析对每步反应所需的设备进行分析;是否需特殊设备?D.对合成成本的分析判断合成该产品是否值得?----制剂a.分析制剂剂型的选择是否合理主要考虑因素：(a)药物的理化性质和生物学性质(b)临床治疗的需要(c)临床用药的安全性、顺应性（a）药物的理化性质和生物学性质剂型设计要考虑药物的理化性质和生物学性质，以便充分发挥药物的效力，或克服药物本身的某些缺点。一般特性：药物的硬度、密度、结块性、流动性、可压性和吸湿性等，对制剂的成型、稳定性、崩解性等都有密切关系。味苦、有臭气的药物，病人难以接受；易挥发、易潮解、易风化的药物，要防止在使用和贮存过程中的逸散和变化。多晶型现象一种物质能形成两种以上的晶体结构，称为多晶型。同质异晶体不仅物理性质不同，生物利用度和生物活性也往往有明显的差异。如:无味氯霉素;晶型与制剂的稳定性有关。如:醋酸可的松混悬液;在一定的条件下晶型之间可以互相转化。如:利福平。溶解度和溶解速率对固体制剂来说，要求药物有较大的溶解度和溶解速率。药物的溶解度低于１％和溶解速率小于1.0mg/min(cm2)都存在吸收和生物利用度问题，需要通过剂型研究改善提高。药物的溶解速率与其总表面呈比例关系。增加药物表面积，可通过微粉化或制成固体分散剂。如:灰黄霉素﹑尼莫地平﹑联苯双酯;将药物作成盐类也是增加溶解度和溶解速率的常用方法，如:新生霉素﹑甲苯磺丁脲钠等.粒子大小药物颗粒大小能影响制剂的外观质量、色泽、味道、含量均匀度、稳定性和生物利用度等。混悬液的粒子一般控制在１０μ以下，不适当的粒度将影响混悬液的稳定性和微粒沉降速度。粒度与药物吸收关系密切，特别是溶解度小或溶解缓慢的药物。如:地高辛灰黄霉素等。某些长效制剂，药物在较长时间内缓慢释放和吸收，需要有较大的粒度。如:胰岛素锌混悬注射剂等。吸收不受溶解速率限制的药物，如水溶性大和某些弱碱性药物，粒度大小不关重要，因为碱性药物的吸收经常受胃排空速率的限制，而不受溶解速率的限制。油水分配系数和解离度药物的吸收既取决于药物在吸收部位的pH下究竟有多少呈分子型，又与这些分子型药物有多大的脂溶性有关。改变药物的pKa值和油水分配系数常是改变药物吸收的一种途径。在一系列pH条件下药物的鼻腔吸收速率常数与油水分配系数间有良好的线性关系。滴眼剂经眼的角膜透入眼球内起治疗作用,角膜组织含有脂质部分亲水部分;其他如口腔吸收、直肠吸收、皮肤吸收均与药物的pKa值和分配系数有关;pＨ分配学说也适用于药物的分布和排泄。分配系数大的分子型易透过血脑屏障，与显示中枢药理作用直接有关。肾小管的重吸收受药物pKa值和尿pＨ变化的影响；脂溶性越大，重吸收越好。药物的稳定性药物的稳定性对剂型设计也十分重要。合适的剂型往往可以使药物稳定化，减少变质。复方制剂各成分之间，有时出现配伍变化，不仅要了解单药的稳定性，对各成分之间可能发生的物理或化学变化，也要有充分估计。在剂型处方确定前应对药物的稳定性加以研究:测定药物对热、光、氧、湿的稳定性；不同pＨ和湿度下溶液的稳定性；药物与辅料之间的稳定性；以及复方制剂各成分之间的稳定性等。根据不稳定的原因，可通过剂型设计、选择合适的辅料、控制生产条件等尽量避免药物分解破坏。药物的生物学特征药物的吸收、分布、代谢与排泄大多数药物吸收属于被动吸收；代谢一般属于一级动力学模型；主动吸收药物的口服缓控释如何设计（胃内滞留）药物的“首过效应”（肝脏、胃肠道等）溶解度大吸收较快，分子型离子型，油水分配系数→1（最好）药物的药动学参数（AUC、ka、ke、Tmax和Cmax）T1/2（对缓控释制剂的设计有指导意义）生物学影响因素（特别是年龄及不同人群，生理及病理等）制剂的初步评价体外溶出（介质等条件的选择、质控标准的合理性等）动物试验（体外、体内等）体内外相关性初步评价等实例1:将不稳定药物由粉针剂大输液穿琥宁在水溶液中不稳定，易变色降解，如制备为大输液：----加大了处方设计的难度，需在处方中增加大量抗氧剂、稳定剂等。----增大了生产中的控制难度，如需保持充氮。----最终产品的稳定性较差，导致贮存条件比较苛刻，有效期较短。实例2：克拉维酸钾/阿莫西林胶囊剂克拉维酸钾是β-内酰胺酶的抑制剂，与头孢类抗生素组成复方制剂。美国药典23版、24版收载了片剂、干混悬剂、咀嚼片等多种剂型，惟独没有胶囊这一剂型。因胶囊壳本身含水量就在13.0～14.0%，含水量太低，还会造成囊壳的脆裂。而克拉维酸钾吸湿性很强，非常不稳定，含水量必须严格控制在1.5%以下，因此经一般的干法制粒的工艺灌装胶囊，是无法保持其稳定性的。实例3：硫普罗宁胃溶性制剂肝功能调节剂硫普罗宁，具有较强的胃刺激性，不宜开发为胃溶制剂，可考虑制成肠溶性制剂或其他剂型。(b)临床治疗的需要剂型设计首先要根据临床治疗的需要。抢救危重病人，急症患者，或昏迷病人，选择速效

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