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Biochemicalgeneticdisorders第八章生化遗传病•Garrod(1899)提出先天性代谢差错的概念•Pauling(1949)提出分子病的概念•遗传方式大多数为AR,少数为XR,极少数为AD一、珠蛋白生成障碍综合征(血红蛋白病与地中海贫血）二、血友病三、酶蛋白病四、受体蛋白病五、膜转运载体蛋白病（一）正常人体血红蛋白的结构和遗传控制1、血红蛋白分子结构及其类型2、α珠蛋白基因和β珠蛋白基因的结构3、珠蛋白肽链的发育演变一、珠蛋白生成障碍综合征（血红蛋白病与地中海贫血）1、血红蛋白分子结构及其类型Hb(Hemoglobin)=α2(非α）22、α珠蛋白基因和β珠蛋白基因的结构3、珠蛋白肽链的发育演变1、血红蛋白结构变异型（1）血红蛋白结构变异的机制①单个碱基变换(singlebasesubstitution)错义突变(missensemutation)如：HbS(β6谷→缬）HbAβ链第6位密码子HbSβ链第6位密码子GAA(GAG)→GTA(GTG)如：HbGChinese(α20谷→谷胺）HbAα链30位密码子HbGChineseα链30位密码子GAA(GAG)→CAA(CAG)（二）血红蛋白的异常无义突变(nonsensemutation)如HbMckeesRorksβ链145位密码子终止密码子UAU→UAA终止密码突变如HbConstantSpring简称HbCS,α基因的第142位终止密码发生了突变终止密码谷氨酰胺密码UAA(142)→CAA……直到173位才出现下一个终止密码,α链延长到172个氨基酸②密码子缺失或插入(codondeletion/insertion)如:HbLyonβ17赖→0,18缬→0HbGradyα116-118插入谷→苯丙→苏HbLeidonβ6谷→0③移码突变(frame-shiftmutation)插入或缺失的碱基不是3的倍数,造成突变部位以后的密码子均要发生改变,导致移码突变。如：HbTak的β基因第146-147密码子之间插入AC终止密码146147苏氨酸CAC插入ACUAA→CAC--ACU--AA...④融合基因（联接基因）(fusinggene)二种非同源基因的部分片段拼接,称为融合基因。血红蛋白变异体功能的改变•溶解度降低HbS•不稳定血红蛋白HbZurich•O2的亲和力增高HbChesapeake•O2的亲和力降低HbKansas•形成高铁血红蛋白HbMBoston•合成速率降低HbCS（2）血红蛋白结构变异的遗传效应和临床表现①主要临床症状:•溶血性贫血•紫绀•红细胞代偿性增多②病例：a）镰状细胞贫血(sicklecellanemia)即HbS病•发病原理:β6谷→缬ααβsβsHbS/S正常：CCT-GAG-GAGHbS:CCT-GTG-GAG•临床特征：严重溶血性贫血脾肿大血管阻塞危象剧烈疼痛-不通则痛•遗传方式：ARb)HbC病•发病原理:β6谷→赖ααβcβcHbC•临床特征：轻度溶血性贫血可伴有脾肿大•遗传方式：ARc）HbM遗传性高铁血红蛋白血症•发病机理：HbMBoston(α58组→酪)•临床特征：紫绀继发性红细胞增多•遗传方式：ADd）HbBristol不稳定血红蛋白病•发病机理：HbBristolβ67缬→天血红蛋白易在细胞中发生变性沉淀而形成Heinz小体•临床症状：先天性溶血性贫血黄疸、肝脾肿大•遗传方式：AD2、珠蛋白生成障碍性贫血综合征（地中海贫血）1）α珠蛋白生成障碍性贫血综合征（a）缺失型（b）突变型2）β珠蛋白生成障碍性贫血综合征（a）缺失型（b）突变型1)α珠蛋白生成障碍性贫血综合征①HbBart’s胎儿水肿综合征(hydropsfetalissyndrome)(--/--)α0珠蛋白生成障碍性贫血综合征发病机理：HbBart’sγ4•临床症状：胎儿严重水肿，导致自发性流产或出生后不久死于严重水肿。•遗传方式：ADα+珠蛋白生成障碍性贫血综合征②HbH病(--/α-)HbH(β4)达4~30%•低色素小细胞性溶血性贫血、黄疸、肝脾肿大③α珠蛋白生成障碍性贫血性状(--/αα或α-/α-)•轻度小细胞性贫血④α珠蛋白生成障碍性贫血静止型携带者(αα/α-)•无临床症状2）β珠蛋白生成障碍性贫血①重型β珠蛋白生成障碍性贫血(Cooley贫血)(β地/β地)•临床特征：半周岁时出现贫血，肝脾肿大特殊面容:大头、颧骨突出、塌鼻梁、眼距过宽、脸浮肿•遗传方式：AR②中间型β珠蛋白生成障碍性贫血•轻度贫血，无明显临床症状。约半数病例有轻度到中度的脾肿大。③轻型β珠蛋白生成障碍性贫血•一般无任何临床症状二、血友病（一）血友病A(hemophiliaA)•发病机理：缺乏凝血因子VIII，即抗血友病球蛋白(antihemophilicglobulin,AHG)•AHG基因位于Xq28近侧，长186kb,有26个外显子，编码AHG2,332个氨基酸。•临床特征：反复自发性或在轻微损伤后出血不止。体表、体内任何部位均可出血，可以涉及皮肤、粘膜、肌肉内或器官内，如关节腔出血可致关节积血。•遗传方式：XR•治疗方法：替代疗法（二）血友病B(hemophiliaB)•发病机理：缺乏凝血因子IX（即血浆凝血活酶成分(plasmathromboplastincomponent,PTC)•PTC基因于Xq27，长34kb,有8个外显子，编码PTC415个氨基酸。•临床特征：同血友病A•遗传方式：XR•治疗方法：替代疗法，基因治疗三、酶蛋白病（一）氨基酸代谢病（二）糖代谢病（三）嘌呤代谢病（四）药物遗传（一）氨基酸代谢病1、苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)经典型•发病机理:缺乏苯丙氨酸羟化酶,该基因定位于12q22-q24.1•临床特征:(1)智力发育落后(2)肤色和发色浅淡(3)汗液和尿液中散发鼠臭味(4)锥体外系症状,肌张力增高(5)骨骼发育落后,门齿稀疏(6)呕吐•遗传方式:AR•治疗方法：新生儿筛查早发现，低苯丙氨酸饮食早治疗恶性型•发病机理:缺乏二氢蝶啶还原酶，该基因定位于4p15.1-16.1•治疗方法：替代疗法3、眼皮肤白化症(oculocutaneousalbinism)•发病机理：缺乏酪氨酸酶该基因定位于11q14-q21•临床特征：皮肤白皙毛发色浅羞明、斜视•遗传方式：AR（二）糖代谢病1、半乳糖血症(galactosemia)•发病机理：经典型I型缺乏半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶，该基因定位于9p13非经典型II型缺乏半乳糖激酶，该基因定位于17q21-q22III型缺乏尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶•临床特征：（1）呕吐、拒食、腹泻、脱水、烦躁不安（2）肝肿大、肝硬化、黄疸、腹水（3）白内障(cataract)（4）智力障碍•遗传方式：AR3、粘多糖累积症（mucopolysaccharidosis,MPS)粘多糖=蛋白质+氨基多糖（1）MPS-I型a)MPS-I-H型(Hurler综合征）•发病机理：缺乏α-L-艾杜糖苷酸酶，该基因定位于4p16.3•临床特征：(1)渐进性智力发育不全(2)特殊面容(3)骨骼畸形，侏儒、驼背、爪状手(4)肝脾进行性肿大(5)角膜混浊(6)其他症状:脐疝、心脏杂音•遗传方式：ARb)MPS-I-S型(Scheie综合征）•发病机理：缺乏α-L-艾杜糖苷酸酶，该基因定位于4p16.3•临床特征：同MPS-I-H型，但症状较轻，可无明显的智力低下和侏儒•遗传方式：ARc)MPSI-H/I-S型(Hurler/Scheie综合征）I-H/I-S复合杂合子(doubleheterozygote)：两个不同的突变（致病）的等位基因构成的基因型。•发病机理：缺乏α-L-艾杜糖苷酸酶•临床特征：症状介于MPS-I-H型和MPS-I-S型之间•遗传方式：AR（2）MPS-II型(Hunter综合征）•发病机理：缺乏硫酸艾杜糖醛酸硫酸酯酶，该基因定位于Xq27.3--q28•临床特征:(1)特殊面容(2)骨骼畸形,身材矮小(3)肝脾肿大(4)无角膜混浊或较轻微(5)II-A型有智力落后，II-B型无智力落后•遗传方式：XR（3）MPS-IV型(AR)（4）MPS-VI型(AR)（三）嘌呤代谢病自残综合征(Lesch-Nyhansyndrome)•发病机理：缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶，该酶基因定位于Xq26-q27•临床特征：(1)强迫性自残行为（咬嘴唇和手指）(2)大脑瘫痪(3)智力障碍(4)痛风性关节炎•遗传方式：XR（四）药物遗传G-6-PD缺乏症（伯氨喹啉敏感、急性药物性溶血、蚕豆病）•发病机理：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏•临床特征：溶血症状。可分为三型：(1)暴发型：突然出现溶血的危象，深度昏迷、惊厥，处理不当可在24-48小时内死亡。(酶活性小于正常的10%)(2)轻型：头痛、恶心、呕吐，四肢疼痛腹痛，短期内有血红蛋白尿和轻度贫血。(酶活性相当于正常的10%-60%)(3)顿挫型：只有头痛、恶心、呕吐等症状，无血红蛋白尿。所以不被诊断为G-6-PD缺乏症，易被忽视。(酶活性大于正常的60%)•遗传方式:不完全XD遗传（XR)可诱发G-6-PD缺乏者发生溶血的药物1．抗疟药4．磺胺类药物伯氨喹啉(primaquine)氨苯磺胺(sulfanilamide,aminobenzensulfonamide)扑疟喹啉(pamaquine,plasmaquine)磺胺吡啶(sulfapyridine)戊氨喹啉(pentaquine)磺胺异恶唑(sulfisoxazole)杀疟喹啉(quinocide)磺胺甲氧吡嗪(sulfamethoxypyrazine,salfalene)奎尼丁(quinidine)磺胺醋酰(sulfacetamide)喹宁(quinine)水扬酸偶氮磺胺吡啶(salicylazosulfapy-ridine2．解热镇痛药5．砜类药物乙酰水扬酸(acetylsalicylicacid,aspirin)氨苯砜(dapsone,diaminodiphenylsulfone)乙酰苯胺(acetylphenylamine)硫氧二砜(sulfoxone)非那西汀(phenacetin,acetophenetidin)6．其他安替比林(antipyrine)萘(naphthalene)氨基比林(aminopyrine,pyramidon)苯肼(phenylhydrazine)3．呋喃类药物水扬酰胺(salicylamide)呋喃丹啶(furadantin,furantoin)二巯基丙醇(2,3-mercaptopropanol)呋喃西林(furacilin,furacin)氯霉素(chloramphenicol)呋喃唑酮(furaxone)维生素K（vitaminK）呋喃它酮(furaltadone)蚕豆素(favisin)四、受体蛋白病家族性高胆固醇血症(familialhypercholesterolemia)•发病机理：低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein,LDL)受体缺陷，该受体基因定位于19p13.1-p13.2•临床特征：纯合子患者（1/1,000,000)（1）冠心病几岁到十几岁发病（2）黄瘤(xanthoma)肌腱皮肤（3）角膜弓（老人环）杂合子患者（1/500）（1）冠心病男平均43岁女平均53岁发病（2）黄瘤(xanthoma)皮肤黄瘤（3）角膜弓（老人环）•遗传方式：AD五、膜转运载体蛋白病肝豆状核变性(hepatolenticulardegeneration)Wilsondisease(1912)•发病机理：WD基因突变，引起它编码的铜转运蛋白（ATP酶）构像改变或导致其功能区结构改变，使ATP酶功能减弱甚至消失。WD基因位于13q14.3,全长约80kb,编码1411个氨基酸,是P类ATP酶家族中的一员。WD基因编码的WD蛋白有3个主要功能区：1)金属离子结合区；2)P类ATP酶功能区；3)6个跨膜螺旋区和一个双亲
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